Nature：新技术CAR-T细胞穿透血脑屏障对脑肿瘤发动进攻

https://www.cphi.cn 2018-09-06 16:23 来源：学术经纬

2017年被称为是CAR-T疗法的元年。作为一类颠覆性的癌症疗法，它能让许多患者的病情彻底消失。第一位接受CAR-T疗法的小女孩在病情稳定后，已经5、6年没有癌症，从临床上看，这等同于治愈。尽管CAR-T疗法在癌症治疗上取得了足以载入史册的成绩，我们也需要清醒地认识到，它不是治疗癌症的万灵药。的确，它在血液癌症（如白血病）的治疗上有极大潜力，但对于实体肿瘤（如肝癌）而言，它的效果就大打折扣。

这支团队从大脑疾病中得到了灵感——在一种叫做多发性硬化症的疾病里，T细胞能够进入大脑，对神经细胞造成伤害，导致症状。那这些免疫细胞是怎样穿透血脑屏障的呢？“如果我们能理解多发性硬化症中，T细胞如何渗透进大脑，我们就有希望开发出穿透血脑屏障的T细胞，并以极高的密度去浸润大脑肿瘤。”本研究的通讯作者，贝勒医学院的Nabil Ahmed教授说道。

结合之前的研究，这支团队推演出了T细胞渗透进大脑的秘密途径。原来在多发性硬化症患者体内，几类细胞黏附分子通过两个步骤，决定了T细胞能否进入大脑。在第一步里，T细胞会微弱地结合血脑屏障内皮表面的ALCAM，并稍作停留。此时，第二步就显得至关重要——ICAM-1与VCAM-1等分子会紧紧抓住T细胞，让它们穿越屏障，进入大脑。

而癌细胞果然利用了这个机制，逃避T细胞的攻击！尽管与癌症相关联的内皮细胞上同样有ALCAM表达，但其ICAM1的水平却出现了下降，VCAM1更是消失了。缺乏了这两个好帮手，T细胞挤破脑袋，也挤不进血脑屏障，对脑瘤的攻击也就无从说起了。

但再狡猾的狐狸，也聪明不过经验丰富的猎手。知道了癌细胞的小伎俩，研究人员们很快就开发出了见招拆招的策略。很明显，T细胞无法穿透血脑屏障的原因是黏附力不足。为了增强黏附力，科学家们给T细胞进行了改造，对其表面的CD6蛋白进行了修饰，后者正是与ALCAM结合的关键。在改造之后，T细胞与ALCAM的结合能力大大增强，弥补了黏附力不足的问题。

“于是，T细胞与癌症相关内皮细胞的结合，就能从血液中捕获T细胞，让它们穿透内皮，浸润到胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤里。” Ahmed教授补充道。

那么，这种技术能用来治疗脑瘤吗？在小鼠模型里，答案是肯定的。研究人员们设计了针对胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，并做了多组小鼠实验：其中一组的CAR-T细胞配备了新研发的穿透血脑屏障的技术，另一组里，CAR-T细胞则没有装备新式武器。结果可想而知。在对照组里，CAR-T细胞的疗效和过去的研究结果一致，不容乐观；而装备了新技术的CAR-T细胞，显著延长了小鼠的生存期。

这项令人振奋的结果，也让研究人员们看到了未来前进的方向。如果在人类临床试验中证实其潜力，在包括脑瘤在内的诸多大脑疾病上，我们有望迎来全新的细胞疗法。

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