PF-06650833是新开发的一种白细胞介素-1受体相关激酶-4 (IRAK4) 小分子抑制剂，对类风湿性关节炎、红斑狼疮和淋巴瘤等疾病具有治疗作用。为了更好的研究该药物分子，辉瑞公司一直在开发PF-06650833的大量制备工艺。

       图一 PF-06650833（1）的逆合成分析

       PF-06650833的逆合成分析如图一所示，其合成的挑战在于具有三个连续手性中心的内酰胺中间体2的合成。

       图二 PF-06650833（1）的合成工艺

       图二是PF-06650833（1）的合成工艺，在初始工艺中，研究人员使用L-焦谷氨酸的衍生物4为初始原料，与TMSCl最用形成烯烃化合物5，而后通过优化的Tsuji氧化反应得到中间体7；中间体7与NFSI试剂在碱性条件下进行F代反应，得到8和9两个非对映异构体；然后，使用目标手性的化合物8为原料脱去保护基得到中间体他2；中间体2可以与化合物3反应得到前体化合物10；最后，前体化合物10在H2O2和碳酸钾作用下水解即可得到目标产物PF-06650833（1）。

       上述工艺路线虽然可以顺利得到目标产物PF-06650833（1），但要实现工业化大规模制备尚存在诸多问题。比如：中间体5的形成需要用到强碱LDA，而且该步反应的所用到的溶剂都需要重蒸除水，不利于大量使用；中间体7的氟代反应会生成8和9两种异构体，且比例很低，造成大量的原料浪费和分离劲力，即使研究人员通过图三所示转变，可将副产物9的44%转变为目标中间体8，但依旧难以适应大规模生产。

       图三 中间体9再次经过烯醇化转化为化合物8

       因此，研究人员对该工艺进行了逐步改进。

       图四 中间体7的优化合成

       首先，研究人员对中间体7的合成进行了优化，与原有工艺不同，优化后的工艺如图四所示。研究人员首先在化合物4的α位引入亚砜基团，然后在Na2HPO4的作用下发生消除反应得到中间体6; 中间体6与EtMgBr/CuI进行Michael反应即可得到手性中间体7。通过该方法，在收率即纯度（94%）上都有很大的提高。

       图五 中间体8的合成

       然后，研究人员对中间体7合成中间体8的工艺进行了优化。如图五所示，研究人员首先通过将化合物7经烯醇式中间体13得到手性选择性较高的化合物14；然后保护化合物14中的羟基后，通过SN2氟代反应即可以高收率、高选择性得到中间体8。

       图六 PF-06650833的合成

       而后，研究人员使用化合物8脱去保护基后得到的中间体2与化合物3缩合得到前体化合物10。最后，水解前体化合物10中的氰基，即可得到目标产物PF-06650833。具体的反应条件，笔者再次就不做赘述了，感兴趣的同行可以详细阅读参考文献。

       辉瑞公司指出，公司的研究人员使用上述工艺实现了PF-06650833单次30公斤以上的生产，极大的保障了PF-06650833进一步研发需求。让我们一起期待该药物能够加速研发，早日上市，惠及相应疾病的患者。

       参考文献：Improvements to Enable the Large Scale Synthesis of 1-{[(2S,3S,4S)-3-Ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (PF-06650833), Org. Process Res. Dev.,2018.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。