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慢性肾病性贫血首创疗法Roxadustat安全性数据不明朗,在美获批遭质疑
2019-05-13 11:17来源:CPhI制药在线 作者:知行
2019年5月9日,FibroGen和AstraZeneca联合公布其慢性肾 脏病性贫血首创疗法Roxadustat的安全性结果,分析7项临床试验数据,EMA认可的主要不良心血管事件、心衰和不稳定性心绞痛(MACE+)达到"非劣效性",而FDA认可的主要不良心血管事件(MACE)仅获得"没有临床意义上的差异"的模糊结论。

       2019年5月9日,FibroGen和AstraZeneca联合公布其慢性肾 脏病性贫血首创疗法Roxadustat的安全性结果,分析7项临床试验数据,EMA认可的主要不良心血管事件、心衰和不稳定性心绞痛(MACE+)达到"非劣效性",而FDA认可的主要不良心血管事件(MACE)仅获得"没有临床意义上的差异"的模糊结论。也就是说,与常规治疗手段促红细胞生成素(rHuEPO)相比,面向FDA时Roxadustat的安全性或好或差,因此其向FDA的上市申请可能会面临挑战,本文对Roxadustat及其部分临床数据进行了简要介绍。

       Roxadustat

Roxadustat

       Roxadustat(图片来源于Selleck.cn)

       Roxadustat(FG-4592)是由FibroGen研发的全球首款慢性肾 脏病(CKD)性贫血疗法,该药是一种口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂,可抑制低氧诱导因子(HIF)的泛素化降解,帮助机体产生更多的红血球。HIF是一种蛋白质转录因子,能够对细胞环境中的氧含量变化产生反应,通过诱导低氧条件的自然生理反应,开启红血球生成和其他保护途径。

       对于尚未接受透析的慢性肾 脏病患者(NDD-CKD),或者透析依赖性慢性肾 脏病患者(DD-CKD),多项临床试验表明,Roxadustat治疗这些患者的贫血症都具有优秀的疗效。

       2018年12月17日,Roxadustat(罗沙司他,爱瑞卓)获批进入中国市场,用于DD-CKD患者的贫血治疗,并且预计2019年年中将适应症扩展到NDD-CKD患者的贫血治疗。

       此外,Roxadustat在美国、欧洲和日本的治疗CKD贫血症的III期临床试验已经完成,Roxadustat在日本的上市申请也已递交,并将在2019年9月或10月向FDA递交NDA,之后也会向EMA递交NDA。在美国和欧洲Roxadustat还在进行治疗骨髓异常增生综合征(MDS)贫血症的临床III期试验,及在中国进行临床II/III期MDS贫血症试验。

Roxadustat的临床进展

       Roxadustat的临床进展(来源于FibroGen官网)

       CKD贫血症的III期临床达到主要疗效终点

       针对适应症CKD贫血症,Roxadustat在全球共开展了16项III期临床试验,按申报地区划分包括美国/欧盟(8项,7项已完成)、中国(2项完成)和日本(6项,4项已完成),已完成的临床试验都达到了主要疗效终点,下面整理了申报FDA上市的3项III期临床试验(060、063、064)的疗效性数据。

7项已完成的申报美国/欧盟上市的RoxadustatIII期临床试验

       7项已完成的申报美国/欧盟上市的RoxadustatIII期临床试验

       (来源于FibroGen官网)

       Andes(060)比较了Roxadustat和安慰剂治疗NDD-CKD贫血症患者的疗效及安全性,接受Roxadustat治疗的患者的血红蛋白(Hb)水平有效地维持在在10-12g/dL范围内,取得主要疗效终点。

       060试验设计:

060试验设计

       060试验终点:

060试验终点

       Himalayas(063)比较了Roxadustat和促红细胞生成素阿法依伯汀(epoetin alfa)治疗DD-CKD贫血症患者的疗效及安全性,患者前期未使用红细胞生成刺激剂(ESA),与阿法依伯汀相比,接受Roxadustat治疗的患者取得了非劣效性疗效终点,疗效更优(p=0.0005)。

       063试验设计:

063试验设计

       063试验终点:

063试验终点

       Sierras(064)比较了Roxadustat和促红细胞生成素阿法依伯汀(epoetin alfa)治疗DD-CKD贫血症患者的疗效及安全性,患者使用过ESA,与阿法依伯汀相比,接受Roxadustat治疗的患者取得了非劣效性疗效终点,疗效更优(p<0.0001)。

       064试验设计:

064试验设计

       064试验终点:

064试验终点

       安全性数据成为Roxadustat上市美国的挑战

       根据上面提及的3项III期临床数据,Roxadustat治疗NDD-CKD和DD-CKD贫血症患者都具有良好的疗效,安全性数据将成为Roxadustat上市的评判标准。阿法依伯汀或ESA在使CKD患者的HB含量恢复正常水平后,往往会增加患者的心血管事件,因此,FDA对阿法依伯汀或ESA的使用量都有严格限制。鉴于此,Roxadustat的安全性(主要为心血管事件)是其能否顺利上市的首要标准。

       2019年5月9日,基于对上述已完成的7项临床数据(超过8000名患者)的分析,FibroGen和AstraZeneca公布了Roxadustat治疗CKD贫血症的安全性数据。数据分为两部分,1)EMA认可的主要安全终点包括:主要不良心血管事件、心衰和不稳定性心绞痛(MACE+),取得"非劣效性"(95% CI),NDD-CKD或DD-CKD患者;2)FDA认可的主要安全终点为主要不良心血管事件(MACE),仅获得"没有临床意义上的差异"的模糊结论,NDD-CKD或DD-CKD患者。

       当天的电话会议中,FibroGen的CEO Thomas Neff提到,与阿法依伯汀或ESA相比,FibroGen和FDA在Roxadustat安全性的"非劣效性"还未达成一致,也就是说Roxadustat的安全性数据可能更糟。

       FibroGen并未公布详细的安全性数据,仅有"没有临床意义上的差异"的模糊结论,其对于Roxadustat是否达到主要安全终点的"非劣效性"有些遮掩,当天FibroGen的股价便下滑24%,人们开始怀疑Roxadustat能否顺利在美国上市。

       参考来源:http://www.fibrogen.com/       

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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