近日，国内制药巨头恒瑞发布了《关于引进美国Mycovia公司产品的公告》，公告指出恒瑞与美国Mycovia达成协议，引进Mycovia旗下复发性外阴阴道念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病治疗的专利先导化合物VT-1161（图一）。根据合同，恒瑞将获得该化合物在中国（包括大陆和港澳台地区）的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权利。

       图一 抗真菌药物VT-1161结构式

       根据恒瑞的报道，本次交易共涉及1.08亿美元，具体包括：

       a.750万美元研发付款：恒瑞将在两年内、按季度、分八次付款，用于推进VT-1161正在进行的临床研究；

       b.900万美元研发及上市里程碑付款：从VT-1161开始在中国注册临床研究到第一个适应症上市，累计里程碑款不超过900万美元；

       c. 9200万美元销售里程碑付款：从VT-1161开始在中国销售，恒瑞将按照销售情况支付销售里程碑款不超过9200万美元。

       d.7%-11%销售提成：除了以上三项共计超1亿美元付款外，恒瑞还将在VT-1161上市后，更具销售额向Mycovia支付7%-11%销售提成。

       那么，这样一个药物分子，凭什么可以让恒瑞花如此重金呢？可能有几个方面我们需要了解一下：

       一．真菌感染治疗形势严峻

       真菌是自然界广泛分布的真核生物，地球上存在的真菌种类超150万种，其中约600余种与人类疾病相关。

       真菌感染引起的人类疾病称为真菌病，按照真菌侵犯的部位深浅可将其分为浅部真菌病和深部真菌病。其中，浅部真菌病是指由真菌侵犯皮肤、毛发和指（趾）甲等机体浅部，，寄生或腐生于表皮角质、毛发和甲板的角蛋白组织中所引起的一类疾病，包括皮肤癣菌病、浅表性念珠菌病和其他皮肤真菌感染（如花斑癣、黑癣、毛结节病等）；深部真菌感染则是指病原真菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏所引起的感染性疾病，包括局限性的单一器官感染和侵犯两个或两个以上器官（组织）的系统性真菌感染。

       近年来，由于器官移植手术等医疗措施广泛开展，免疫抑制剂使用大幅度增加；同时，癌症患者的放、化疗和肺结核、艾滋病等疾病造成的严重感染、免疫受损患者不断增加，使得一些以前不致病的真菌也能造成真菌感染，甚至是免疫受损患者的主要死亡原因之一。

       因此，抗菌药物市场需求近年来不减反增，全球范围每年至少有135万人因真菌侵袭而死亡，形势非常严峻。

       二．抗真菌药物现状

       从作用机制上看，可将现有抗真菌药物分为如下几类：

       1. 麦角甾醇的生物合成抑制剂，包括：a.唑类，如克霉唑(Clotrimazole)、氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、伏立康唑(Voriconazole)等众多药物；b.烯 丙 胺类，如特比萘芬(Terbinafine)、萘替芬(Naftifine)等；c.吗啉类，如阿莫罗芬(Amorolfine)等。

       2. 影响真菌细胞膜功能类抗真菌药物，如制霉菌素(Nystatin)、那他霉素(Natamycin)、两性霉素B(Amphotericin)等。

       3. 影响真菌细胞壁形成类抗真菌药物，包括：a.β-葡聚糖合成抑制剂，如卡泊芬净；b.几丁质合成抑制剂，如多氧霉素(Polyoxins)。

       4. 抑制鞘磷脂生物合成类抗真菌药物，如Aureobasidin A。

       5. 核酸合成抑制剂类抗真菌药物，如氟胞嘧啶(flucytosine)。

       6. 蛋白合成抑制剂类抗真菌药物，如Tavaborole、Sordarin。

       7. 微管生物合成抑制剂类抗真菌药物，如灰黄霉素。

       值得一提的是，虽然抗真菌药物已经涉及上述诸多种类，但从具体病症来说，相应抗真菌抗生素的选择依然较少，且很多存在**和副作用大的缺陷。而且，由于近年来抗真菌药物耐药问题不断出现，为真菌感染的治疗带来了较大的难度，因此，新药物的开发势在必行。

       三．VT-1161优势明显

       VT-1161是一款新型口服小分子选择性真菌CYP51抑制剂，且对真菌CYP51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看，VT-1161也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性。

       此外，VT-1161目前适应症与我国需求高度吻合。比如，VT-1161正在III期临床开发的适应症是复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)，而据统计，中国约有2900万RVVC患者；VT-1161其它开发中的适应症包括侵袭性真菌感染和甲真菌病，针对这些感染的氟康唑和伏立康唑在我国2018年的年销售额分别达6.4亿元、24.2亿元。

       从以上分析来看，恒瑞不惜重金引入VT-1161无外乎两个原因：1.抗真菌药物市场需求大；2. VT-1161很优秀。希望在进一步的临床研究和上市使用中，VT-1161不负众望，为我国抗真菌做出实质性贡献。

       参考文献：

       1. In vitro activities of 1 the novel investigational tetrazoles VT-1161 and VT-1598 compared to the triazole antifungals against azole-resistant strains and clinical isolates of Candida albicans，2019；

       2. Azole resistance reduces susceptibility to the tetrazole 2 antifungal VT-1161，2018；

       3. 抗真菌药物的系统分类、耐药机制及新药研发进展, 中国现代应用药学, 2019;

       4. 抗真菌药物研究进展和研发新方向，2019；

       5. 真菌感染--隐藏的杀手，世界科学，2019。

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。