2019年7月5日，Sangamo/Pfizer公布其在研A型血友病基因疗法SB-525最新I/II期Alta临床数据，最近2名高剂量SB-525（3e13 vg/kg）患者组的凝血因子VIII水平快速升高，且其中1名患者的凝血因子VIII已达到正常水平。本文概述了SB-525 I/II期临床Alta的最新数据，以及A型血友病候选基因疗法Valrox和SPK-8011。

       血友病主要分为A型和B型，分别由凝血因子VIII（FVIII）和凝血因子IX（FIX）缺乏或异常引起的凝血障碍，其中A型约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约为B型的4倍。

       传统的血友病治疗方法主要为每周多次补充凝血因子，2018年10月FDA批准创新疗法--双抗Hemlibra治疗体内不含FVIII的A型血友病患者，但相对于每周/2周/4周1次注射治疗的Hemlibra，人们更加期待"一劳永逸"的基因疗法。

       SB-525是一款由Sangamo和Pfizer合作研发的A型血友病基因疗法，其由携带FVIII基因的AAV6载体组成，通过一种专有的、合成的、肝 脏特异性的启动子驱动转录，已被FDA授予孤儿药、快速通道和再生医学先进疗法认定。根据今年4月公布的临床I/II期Alta的中期数据，SB-525展现了剂量相关的FVIII水平增加，并且剂量时（3e13 vg/kg）患者恢复正常水平的FVIII。

       2019年7月5日，Sangamo/Pfizer再次公布SB-525临床I/II期Alta的最新数据，治疗24周时前两后接受3e13 vg/kg SB-525治疗的A型血友病患者表现持续、正常的FVIII水平，后入组的2名患者接受3e13 vg/kg SB-525治疗后的FVIII水平快速增加，且其中1名患者的FVIII水平已恢复至正常水平，发现剂量依赖效应。

       Alta是一项开发标签的、剂量递增的I//II期临床试验，评价SB-525治疗A型血友病的安全性和耐受性，包含4个剂量梯度9e11（n=2）、2e12（n=2）、1e13（n=2）和3e13（n=4）vg/kg，目前共入组10名患者，平均年龄31岁。Sangamo/Pfizer正准备入组第11名患者，预计分至3e13 vg/kg剂量组。

       对不同剂量组进行显色分析表明，SB-525治疗A型血友病的疗效具有剂量依赖效应，高剂量（3e13 vg/kg）组患者体内的FVIII水平。3e13 vg/kg SB-525组治疗第24周时，患者7和患者8的FVIII水平继续维持在正常水平。新入组的患者9和患者10，接受3e13 vg/kg SB-525治疗后与患者7和患者8保持类似的FVIII增速，且第7周时患者10的FVIII水平已达正常水平。

       FVIII水平（IU/dL）

       除去上述FVIII水平的增加，治疗3周后，3e13 vg/kg SB-525组的4名患者均没有出现任何流血事件，且仅有1名患者接受了凝血因子替代性治疗，但在6名低剂量SB-525组有5名患者出现流血事件。

       安全性数据，Alta试验发现了与SB-525治疗相关的严重不良事件。在高剂量3e13 vg/kg患者组，其中一名患者注射SB-525治疗6小时后出现3级低血压和2组发热，其他低剂量组均未发现低血压事件。

       迄今为止，SB-525展现的数据表明其与竞争对手Valrox处于同一起跑线上，Valrox的II期临床数据显示高剂量（6e13 vg/kg）治疗25周时患者FVIII水平处于60%的正常范围。

       Valrox（valocogene roxaprovec）是Biomarin开发的一款AVV基因疗法，与SB-525作用机理类似，预计在2020年年末获批。III期临床GENEr8-1研究中，接受6e13 vg/kg Valrox治疗的20名患者中，7例患者在第23-26周时FVIII水平达到40 IU/dL的预先规定标准，但这一水平要低于2017年一项II期临床的疗效（50-150 IU/dL）。

       另外，对该II期临床的跟踪研究发现，治疗3年后6e13 vg/kg Valrox组患者体内FVIII水平下滑到20-30 IU/dL，Biomarin推测8年后患者体内FVIII水平会在5 IU/dL以上。虽然这对于FDA批准Valrox影响不大，但却很难保住"一次注射，终身受益"的名头。

       6e13 vg/kg Valrox组患者FVIII水平

       Sangamo相信SB-525比Valrox具有更好的耐受性，如果仅比较前期的FVIII数据，这点是毋庸置疑的，但还需要用长期数据支持这一点。

       A型血友病基因疗法共有3位重要玩家，除去上面提到的SB-525和Valrox，还有Spark研发的SPK-8011，其两样是以AAV为载体递送FVIII的基因疗法。就目前的临床试验面言，SPK-8011的剂量为2e12 vg/kg，远低于SB-525和Valrox的剂量；一项入组12名患者的I/II期临床研究中，2e12 vg/kg SPK-8011组有2名患者出现免疫原性，且该组患者的FVIII未能恢复到50-170 IU/dL的正常水平，仅为30 IU/dL。

       如果对SB-525、Valrox和SPK-8011进行排名，Valrox会是第一款获批的，SB-525可能会以其长期耐受性和无需其他FVIII补充剂的优势后来居上，而SPK-8011目前还处于末位。

       参考来源：

       1.Two more patients bolster Sangamo's haemophilia A gene therapy

       2. Biomarin、Sangamo、Pfizer官网

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。