根据新药研发监测数据库（CPM）显示，昨天CDE受理了韩美药品株式会社的肺癌外显子20Ins突变药物Poziotinib的临床申请。

       EGFR为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变，大约10%的具有EGFR20号外显子突变肺癌患者，目前应用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奥希替尼）均无效，属于难治性肺癌。Poziotinib 的出现将可以弥补这一不足。期待Poziotinib可以造福更多患者。

       目前可用的EGFR-TKI对NSCLC中的大多数EGFR突变具有活性，但不同靶向药对不同突变的疗效存在差异，其中对于Ins20的抑制能力最弱。

（+代表有效抑制；±代表弱抑制；-代表无法抑制；？代表临床数据不足）

       亚洲人群中，大约50％的非小细胞肺癌具有激活的EGFR突变。在EGFR突变中，最常见的出现在18-21外显子，其中超过80%的突变在19外显子（Del19）及21外显子（L858R），是口服EGFR靶向药物治疗的主要人群。

       其余的为罕见突变，其中主要包括18外显子上的G719X、E709X、Del18，19外显子上的19Ins，20外显子上的S768I，21外显子上的L861Q，但它们能够从二代药物阿法替尼中获益。

       而20外显子的后端插入突变20Ins和点突变T790M属于对EGFR靶向药物的耐药突变。其中对于T790M目前已有奥希替尼获批，而对于20ins暂无药物上市，目前其ORR仅3-8%，PFS2个月。

       此外，约3%的NSCLC患者携带HER2突变，这其中约90%的为HER2基因的20外显子突变型患者。总体而言，在所有的NSCLC患者中，EGFR/HER2第20号外显子突变型患者约占4%；但由于中国肺癌发病人数较多，所以这部分患者不容忽视。针对这些患者，目前的靶向TKIs疗效有限，因此迫切需要新的治疗方法。

       Poziotinib由韩美研发，目前全球研发阶段为临床II期，是一种新型口服喹唑啉广谱HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体（包括HER1、HER2和HER4）的信号通路，从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。Spectrum获得了韩美除韩国和中国的独家授权许可，而绿叶制药则获得了Poziotinib中国的独家开发、生产和商业化许可。

       体外研究与PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均显示，Poziotinib比起FDA已经批准的EGFR-TKIs，对于EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC具有更好的抑制效果。

       基于临床前研究中振奋人心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项多中心II期试验，Poziotinib治疗肺癌外显子20Ins的疾病控制率高达90%（完全反应+部分反应+稳定疾病），HER2患者的疾病控制率为83％。并在2018年的WCLC会议上，报道了这项研究结果，EGFR 20Ins突变ORR达到55%，确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。而历史数据显示，患者在接受目前一线EGFR-TKI治疗的ORR仅为3-8%，PFS只有2个月。

       于HER2 exon 20ins突变型NSCLC的疗效，结果显示，患者的ORR为50%，确认的ORR为42%，中位PFS为5.1个月，疗效与EGFR exon 20突变患者相似。

       根据新药研发监测数据库（CPM）显示，除非小细胞肺癌外Poziotinib还开展了或计划开展包括乳腺癌、实体瘤、胃癌等适应症。

       于EGFR/HER2的20号外显子突变肺癌患者，目前应用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奥希替尼）均无效，属于难治性肺癌。Poziotinib的出现将可以弥补这一不足。期待Poziotinib可以造福更多患者。