血友病作为一类遗传性疾病，对于患者的健康影响巨大。国际医疗界和制药行业通过持续努力，正为血友病患者提供更多的治疗选择。笔者根据国外文章进行编译，期望可以为更多血友病患者和制药同仁提供参考和借鉴。

       血友病（hemophilia）是一组性联隐性遗传的出血疾病，其临床上分为血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺陷症] ，患病人数约占80%～85%，和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺陷症]2型，患病人数约占15%～20%，它们分别由FⅧ和FⅨ基因突变所致。

       血友病的主要病症表现以及危害主要是出血，多为自发性或轻度外伤后出血不止。因此对于血友病，首选凝血因子进行治疗。

       目前全球上市的凝血因子产品有凝血因子Ⅶa、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血酶原复合物, 主要以Baxalta、诺和诺德、拜耳、辉瑞、CSL五大巨头为主导，典型的代表产品如：Baxalta公司的Advate/Recombinate（重组VIII因子），诺和诺德的Novoseven（重组活化VII因子），拜耳公司的KogenateFS（重组VIII因子），辉瑞的BeneFix（重组凝血因子IX），辉瑞的Xyntha/Refacto（重组VIII因子）以及CSL的Helixate(重组VIII因子)。2015年Biogen后来居上，率先上市了长效凝血因子Alprolix（长效Fc 融合蛋白，重组IX 因子）和Eloctate（长效Fc 融合蛋白，重组 VIII 因子），2016年拜耳的重组长效凝血因子 Kovaltry 也获批上市，长效制剂凝血因子药物的市场和地位不断拓展和巩固。

       目前上述传统治疗药物基本占据血友病治疗市场97%的份额，但是根据Globaldata对八个主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的预测分析，预计到2028年，传统治疗药物的市场份额将下降到70%。这一变化主要由引入的ACPs和基因疗法来推动，这些新型疗法瞄准了尚未满足的重要领域，可以提供更方便的给药途径以及减少频繁给药，而且，基因疗法为疾病提供了另外一种潜在的治疗方法。另外，八大主要市场对这些新型疗法持高度乐观态度，预计血友病的治疗格局将发生改变。

       ACPs

       ACPs，即替代凝血促进剂，代表药物如罗氏公司的Hemlibra和Alnylam公司的后期候选药物fitusiran， Hemlibra是一种双特异性单克隆抗体，能将激活天然凝血级联反应和恢复天然凝血过程所必需的2种蛋白质--凝血因子IXa和X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。Hemlibra分别于2017年11月和2018年2月在美国和欧盟获批，作为一种常规预防性药物；2018年10月，Hemlibra再获美国FDA批准，每周一次皮下注射，作为一种常规预防性治疗药物，用于体内未产生凝血因子VIII抑制剂的A型血友病成人、儿童、新生儿及老年人患者，预防或降低出血事件的发生频率。而fitusiran是一种针对内源性抗凝血酶（AT）的RNA干扰（RNAi）治疗药物，目前正在进行有关抑制剂或不含抑制剂的A和B型血友病患者的3期试验，预计将于2021年上市。

       据Globaldata的预计，这两种产品的总销售额将从2018年的2.3亿美元增长到2028年的16.7亿美元，复合年增长率为22.2%，在8大主要市场中将占血友病药物总收入的18%。

       基因疗法

       基因疗法适用于有限的患者群体，例如严重的成人血友病患者，既往接受过治疗的患者，以及没有抑制剂病史的患者。基因疗法中进展较快的候选产品有：

       BioMarin公司的候选产品valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），目前正在进行3期临床试验，而且已经获得美国FDA授予的孤儿药和突破性疗法认定，也已获得欧盟PRIME资格，并被NEJM的独立社论称为"治愈血友病的方法"，该产品也是基因疗法中进展最快的一种，预计最早将于2020年推出。

       Spark Therapeutics SPK-8011，用于治疗A型血友病。

       荷兰阿姆斯特丹生物技术公司uniQure的 AMT-061，用于B型血友病。

       另外一种是Spark Therapeutics与辉瑞联合开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001），用于治疗B型血友病患者，在1/2期临床试验中表现出良好疗效。

       据Globaldata的预计，这四种基因疗法在2028年的总收入约为11.5亿美元，在8大主要市场中占血友病药物总收入的12%左右。

       图1 2018及2028年血友病治疗药物分级情况对比

       参考文献：

       Revenues from ACPs and gene therapies will make up 30% of the haemophilia A and B market by 2028