2017年11月初，Dynavax新型乙肝**HEPLISAV-B™终获FDA批准，该药物作为世界首个CpG佐剂获批的**，也是美国25年来首次批准的两针免疫的新型乙型肝炎**。HEPLISAV-B是重组新佐剂**，用于预防18岁及以上成人已知的B型肝炎病毒感染。

       HBsAg-1018 (HEPLISAV-B™)简介

       HBsAg-1018是重组乙肝表面抗原与1018佐剂的组合，1018是一种含CpG基元的寡核苷酸(CpG-ODN)佐剂，作为一种TLR激动剂，它可以通过激活天然免疫细胞受体TLR9，从而进一步促进多种免疫细胞的活化促进**诱导的适应性免疫应答反应。HEPLISAV-B是一款将乙肝表面抗原与Dynavax专有的Toll样受体（TLR）9激动剂相结合的成人乙肝**，可增强免疫应答。它只需要在1个月内肌肉注射2次，在更短时间内以更少的注射次数完成乙肝**接种。

       佐剂简介

       佐剂(adjuvant)是非特异性免疫增强剂，当与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。主要作用有延长抗原在体内保留时间、保护抗原(特别是DNA，RNA)不受体内酶的分解、增强循环抗体的水平或产生更有效的保护性免疫、增强细胞介导的超敏反应的能力。

       新型**应用的佐剂包括3类：分别为目前常用的铝佐剂；批准用于某些**的佐剂如MF59等；新开发研制尚未用于**特别是预防性**的佐剂如CpG等。一般情况下，抗原量及免疫原性能满足免疫保护的需要，则不使用佐剂为宜。

       对其他已经批准用于上市**的佐剂，只需提供该类制剂的组分或化学组成，国内外使用该类制剂的情况，无需对该佐剂再单独进行毒理和安全性研究，但应对**成品进行严格的安全性研究，获得新型**中佐剂的安全性资料。若国内外均未使用过该类佐剂，则必须对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究并建立切实可行的评价方法(HEPLISAV-B™佐剂即是如此)。

       HEPLISAV临床前安评（HBsAg+1018 ISS adjuvant）

       一般毒理。仅开展的试验为：HBsAg+1018 ISS adjuvant：小鼠每2周一次（Days 0,14,28）共5周肌肉注射给药并伴随3周恢复期毒理试验。

       种属的选择是mice。给药途径与临床一致，都是肌肉注射。给药频率，临床上是一个月给2次。Mice毒理试验是一个月给3次，每2周一次。给药组HBsAg给药剂量均一样，而佐剂1018 ISS adjuvant给了低中高3个不同剂量。主要的靶器官是造血系统、脾 脏、肝 脏和注射部位。

       生殖和发育毒理。开展的试验为：HBsAg+1018 ISS adjuvant：大鼠生殖和发育毒理试验。该试验在2007年开展，而一般毒理试验在2000开展，估计该试验是在临床批件获批之后开展的。考虑到妊娠妇女可能会用到**，开展此类试验非常的重要。在大多情况下，生殖和发育毒理试验可与临床试验平行开展。

       HEPLISAV佐剂（1018 ISS adjuvant）临床前安评

       HEPLISAV的佐剂1018 ISS, 1018 ISS是2-mer phosphorothioate oligodeoxynucleotide。1018 ISS单独开展的毒理试验如下。

       一般毒理。开展了三个实验：食蟹猴每周1次共8周皮下注射伴随4周恢复期毒理试验、rat每周1次共8周皮下注射伴随4周恢复期毒理试验、mice 每2周1次（Days1, 15, 29）共5周肌肉注射伴随3周恢复期毒理试验。

       遗传毒理。开展了3个经典的遗传毒理试验: Ames、染色体致畸变试验、小鼠体内微核试验。对**制剂通常不需要遗传毒理评估，然而，对新的佐剂或佐剂包含新分子实体的，推荐进行开展遗传毒理试验。

       安全药理。开展了2个试验：rabbit 静脉给药佐剂安全药理试验（包括热原检测）、baboons静脉或皮下给药佐剂安全药理试验（包括细胞因子检测）

       总结：

       根据指导原则，**不同于一般的化学药品，药代、毒理的试验要求具有特殊性。**通常不需要进行药代动力学研究。必要时，应建立敏感的动物模型考察减毒活**的生物分布。**的动物毒理试验应选用相关种属进行，至少选择一种相关动物进行**试验。试验内容主要包括重复给药**试验、急性**试验、局部刺激性试验等，必要时还应包括生殖**试验。接种剂量原则上应使**在动物体内达到的免疫应答。**的动物长期**试验不需要每日给药，接种次数建议至少比临床拟定的接种次数多1次，一般采取2～3周的暴露间隔（HEPLISAV也是如此）。试验应考察接种部位和全身的病理反应，应尽可能进行**的免疫原性试验，包括血清中和抗体效价或其它与免疫应答有关的研究，重点考察**诱导的免疫**作用，需关注对**诱导的保护性细胞因子和与**有关的炎症因子的检测和分析。

       HEPLISAV-B™从立项到上市，总计用了21年时间。但于一个需要给很多人使用的**来说，安全性是最重要的因素，所以它确实需要花费很长时间。通过对HEPLISAV-B™临床前安全性评价进行概述，为**类安全性评价提供参考。

       作者简介：磐盛，美国PMP认证。目前在国内一家上市公司从事临床前项目管理工作，主要负责药效、药代、毒理、IND申报。通过公司资源打造新药研究及申报整合服务平台，为客户提供一体化新药研究及全球申报解决方案