近日，信达JAK抑制剂Itacitinib和PI3K抑制剂Parsaclisib同时申报临床。

       （资料来源：CDE）

       与Incyte达成合作

       信达与Incyte达成战略合作和独家授权许可协议，推进Pemigatinib（FGFR1/2/3抑制剂）、Itacitinib（JAK1抑制剂）及Parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）的单药或联合治疗在中国内地及港澳台的临床开发与商业化。

       根据合作协议规定，信达将先支付Incyte 4000万美元的首付款，预计2019年信达生物在中国首次递交新药申请后还将支付2000万美元作为第二笔现金付款给Incyte。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。此次合作进一步的财务细节未披露。

       JAK抑制剂Itacitinib进入Ⅲ期

       Itacitinib（INCB39110）是新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂，目前正处于两项III期临床研究中目前正处于GRAVITAS-301和GRAVITAS-309两项III期临床试验中。

       GRAVITAS-301是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，正在评估Itacitinib或安慰剂与皮质类固醇药物联用一线治疗新诊断的急性移植物抗宿主病患者的疗效和安全性，该研究预计在今年底前公布数据。

       GRAVITAS-309是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，于今年1月启动，正在评估Itacitinb或安慰剂与皮质类固醇药物联用一线治疗新诊断的慢性移植物抗宿主病患者。此外，评估Itacitinib与Osimertinib组合二线治疗EGFR突变阳性NSCLC的I/II期研究已经完成，目前尚无计划对该组合开展额外的临床评估。

       JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。

       目前，全球共有3款JAK抑制剂获批上市。2011年，首个由美国Incyte公司开发的JAK抑制剂鲁索利替尼（Ruxolitinib）在美国批准上市，是第一款专门用于治疗骨髓纤维化的药物。2012年，随着托法替布（Tofacitinib）被FDA批准用于治疗类风湿关节炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作开发的Baricitinib首先在欧洲获得上市许可，但其在FDA的上市申请遭到拒绝；在完善相关临床试验后，2018年1月Baricitinib最终获得了FDA的许可，可谓一波三折。

       （资料来源：FDA）

       目前，国内仅托法替布一个JAK抑制剂于2017年3月获批进口，之后辉瑞又于2018年2月新申报口服液和新适应症。

       目前国内企业也在积极布局JAK的创新药，但国内在该靶点创新药的开发起步较晚，其中且进展最快的为恒瑞的JAK1抑制剂新药SHR0302，RA适应症的开发已进入临床II期阶段。海正药业的DTRMHS-07胶囊以及四川科伦KL130008胶囊也均进入I期临床阶段。

       在仿制药研发方面，用于RA治疗的托法替布也是国内企业争相抢仿的对象。据火石创造数据库数据显示，国内已有超过30家药企申报了托法替布的仿制药，其中原料药最早获批临床的是江苏奥赛药业、制剂产品最早获批的是正大天晴。托法替布中国的化合物专利于2020年到期，但正大天晴对其提交了无效宣告请求，并2018年3月被宣告全部无效

       PI3K抑制剂Parsaclisib进入Ⅱ期

       Parsaclisib是针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，抑制PI3Kδ在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。Parsaclisib在临床前研究中展现出的高选择性和有效性的数据使其有潜力为淋巴瘤及其它恶性血液肿瘤患者提供临床获益。同时，先期数据支持PI3Kδ也是肿瘤微环境里一个重要的靶点。

       CITADEL 系列的II期临床研究中探索了Parsalisib针对非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的疗效和安全性。此外，Parsalisib在骨髓纤维变性、局部晚期或转移的实体瘤以及弥漫性大B细胞淋巴瘤里均开展了相应的I期和II期临床研究。

       PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。

       目前全球已上市PI3K抑制剂共3个，均用于淋巴瘤的治疗。

       （根据公开资料整理，*石药于2018年9月与Verastem签署许可协议，获得中国（包括港澳台）开发及商业化Duvelisib的独家特许权、市场推广权及产品批件。总交易额高达1.75亿美元，包括一次性预付款1500万美元。）

       目前，国内共有11家药企进行PI3K抑制剂的研发，最快进度在临床Ⅰ期。

       国内PI3K抑制剂研发一览

       （根据公开资料整理，截至时间2019.8.19，若有不全处欢迎补充）

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。