2018年，药明康德合作伙伴Amicus Therapeutics的一款创新疗法Galafold（migalastat）获美国FDA批准上市，治疗一种名为法布里病（Fabry Disease）的罕见病。这也是首个获批用于法布里病成人患者的口服用药。

       值得一提的是，在法布里病这个相对小众的疾病领域，却有不少处于研发之中的创新疗法。根据2018年的一项统计，至少有来自7家医药公司的7个在研产品位于临床前至临床3期阶段。

       为了为医药企业提供相关的临床试验设计，并支持对法布里病疗法的审批，FDA日前发布了一项指南草案。在今天的这篇文章中，我们也将与各位读者分享其中的关键信息。

       法布里病与治疗现状

       法布里病是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏引起的罕见遗传性疾病。由于酰基鞘鞍醇三己糖（GL-3）在血管、肾 脏、心脏、神经和其它器官中积聚，最终导致慢性肾病、肾衰、心血管病和卒中。FDA于2003年批准赛诺菲健赞（Sanofi Genzyme）的Fabrazyme（法布瑞酶冻晶注射剂），作为酶替代疗法治疗法布里病。但在Galafold获批之前的很长一段时间，一直没有方便患者服用的剂型获批上市。

       患者招募

       FDA在法布里病指南草案中列出了临床试验关键考虑要点，包括入选受试者资格标准、试验设计和疗效终点。FDA指出，根据生化检测与分子检测结果确诊为法布里病患者，才能参与临床试验。作为补充，指南草案也概述了患者确诊方法。此外FDA表示，由于法布里病在不同性别中有不同的疾病进程，为了测试药物的效果，试验应兼顾男性与女性。临床试验申办方应考虑在试验中尽可能早地招募经确诊的法布里病儿科患者。

       临床试验设计

       指南草案指出，鉴于法布里病属于罕见疾病，临床试验申办方可使用“单个充分与合理对照的试验”，证明在临床上能带来有意义的治疗效果。在有确定性证据的条件下，这些数据可以作为批准药品的依据。FDA表示申办方应使用带有适用对照组的“平行组设计”。

       指南草案也建议，如果临床试验申办方正在开发旨在减缓或阻止法布里病进展的治疗药物，则应确保临床试验能够维持足够长的时间，以便观察疾病进展。对于潜在的基因疗法治疗药物，FDA表示将对长期随访时间予以特别考虑。

       临床疗效终点

       FDA表示，对于临床试验疗效终点的选择，申办方应综合考虑未使用药物治疗情况下的疾病自然进展史、受试药物的作用机制与靶器官等因素。临床试验申办方可以通过证明“具有临床意义的神经性症状改善，包括疼痛或胃肠道症状改善”，来证实疗效。FDA希望，指南草案的发布将会促进针对法布里病的药物研发效率，加强临床试验的数据质量。

       大约80％的罕见病由单基因缺陷导致，约有一半的罕见病会影响儿童。很多罕见病属于严重或危及生命的病症，由于大多数罕见病没有获批的治疗用药，因此存在显著的未竟医疗需求。之前我们也在相关分析中指出，在研罕见病用药已占据超过三分之一的研发管线，但由于罕见病患者更难找到，临床试验招募难度更大。不少罕见病存在多个变异或亚型，患者临床表现和疾病进展率可能出现多样化，临床过程不可预测。因此，安全、有效罕见病用药开发存在挑战。我们期待由监管机构发布的针对具体罕见病用药临床研发的行业指南，能够有助于提高药物研发效率，为患者带来更多新药。