在2019年9月份，国家局发布《国家药监局关于学习宣传贯彻<中华人民共和国药品管理法>的通知》（国药监法〔2019〕45号），提到从现在开始，要倒排任务，争取在2019年12月1日新修订的《药品管理法》生效之前启动关键法规修订工作。果然不出大家所料，在国庆前夕，国家局发布《药品生产监督管理办法》2019年修订稿。

       这部修订的《药品生产监督管理办法》不仅新意很多，而且对于制药企业日常监管力度持续加大，需要引起制药企业足够重视和关注。笔者不揣冒昧，为大家解析新热点，并重点帮助制药企业梳理应对之策。

       变化01-全面贯彻上市许可持有人制度

       2019年修订《药品生产监督管理办法》全面落实新修订《药品管理法》要求，明确了药品上市许可持有人和药品生产企业的法定责任，全面贯彻药品上市许可持有人制度；在明确责任的同时，也优化了相关工作程序，鼓励持有人产品加快上市。同时，原来由药政部门负责监管的原料药、辅料和包材的管理责任大部分转移到MAH这里。

       企业应对策略01

       针对上面这些变化，作为MAH（不管是生产类型MAH，还是研发类型或者集团类型MAH），都需要采取如下应对策略：

       ---建设和持续完善质量管理体系，这是最核心的任务；

       ---修订和完善对原料药、辅料和包材供应商的质量协议和审计管理规程，持续加强管控；

       ---如果MAH自己不生产药品，需要建立对受托生产企业审计的规程，并严格执行；

       ---如果MAH自己不销售药品，需要建立对受托销售企业审计的规程，并严格执行；

       ---作为研发类型MAH和集团类型MAH，还必须尽力针对市场反馈的各类规程，例如不良反应管理、退货管理、投诉管理和召回管理等规程。

       --MAH还需要建立年度报告管理制度，根据法规要求，及时递交年度报告。

       ---MAH需要根据法规要求，建立药物警戒管理制度；

       ---MAH需要根据法规要求，建立药品安全风险管理计划；

       ---MAH需要根据法规要求，建立和受托生产企业以及受托销售企业之间的信息沟通制度。

       变化02-简政放权实现两证合一

       《药品生产监督管理办法》明确取消药品GMP认证，要求药品生产质量管理规范作为生产许可证核发和日常监管工作中的标准。

       根据《药品生产监督管理办法》，"从事药品生产活动的，应当符合药品生产质量管理规范要求，以及本办法规定的条件，依法取得《药品生产许可证》。"取消药品GMP认证，并不代表国家药监局降低了对药品生产企业的标准和要求。《办法》要求从事药品生产活动的，应当遵守药品生产质量管理规范等，并将"实施药品生产质量管理规范"纳入药监部门监督检查范围，坚持药品生产行为应当遵循的质量管理规范标准。

       企业应对策略02

       针对这一项明显的变化，企业应该采取如下应对策略：

       ---建立生产许可证申请和换证规程，对于申请新的生产许可证或者换发证书之前，需要严格按照GMP规范进行自检和整改。

       ---在取消GMP认证以后，国家局和省局会持续加大日常监督检查力度。因此说，企业需要建立和完善应对官方审计规程；

       ---企业需要建设和完善内部自检规程，并加大自检频率和力度，持续提高合规水平；

       变化03-强化风险管理明确检查要求

       《药品生产监督管理办法》明确药品监管通过监督检查发现药品生产管理缺陷的，应当责令企业整改，并对企业整改情况及时跟踪，督促企业问题整改到位；发现存在药品质量安全风险隐患的，应当根据风险级别依法采取相应的风险控制措施。待风险消除后，原作出风险控制措施的药品监督管理部门解除风险控制措施。

       企业应对策略03

       针对药监部门基于风险的检查变化，高风险企业必须采取如下策略：

       ---对于无菌药品企业、毒麻精放类药品生产企业、**企业、生物制品生产企业必须深入学习ICH Q9指南，并修订和完善内部的质量风险规程，建设弹性和实践操作性强的风险管理规程。

       ---必须对自己产品进行全面风险评估和梳理，根据梳理结果，采取停产、对不合规工艺及时变更、对合规工艺严肃执行等策略。

       ---因为《药品生产监督管理办法》依据品种特点，规定了检查的频次和要求，突出了对特药（**药品、一类**药品、二类**药品）和**、血液制品、无菌制剂等高风险产品的管理。《药品生产监督管理办法》规定，对**、血液制品、**药品、医疗用**药品、无菌药品等高风险产品，每年检查不少于2次，其中**、血液制品应包含1次全面检查。基于上述法规的最新变化和要求，企业也应该强化内部自检频率和针对高风险问题整改力度和进度。例如修订偏差和OOS规程，要求必需在一个月内关闭偏差等要求。

       变化04-严查重处违法违规行为

       2019年新修订《药品管理法》按照药品的功效重新界定假药劣药的范围，划分更为明确和科学，对违法行为打击更加精准有力，同时全面加大对生产、销售假药劣药的行政处罚力度，提高罚款额度，并落实处罚到人要求。为此，《药品生产监督管理办法》专设法律责任一章，进一步细化和明确了相关违法行为的情形和处罚。药品上市许可持有人和药品生产企业如有"未按照规定办理《药品生产许可证》登记事项变更的""企业负责人、质量负责人发生变更，未按照规定取得许可的"等情形之一，将由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处一万元以上三万元以下的罚款。

       企业应对策略04

       针对上述违法违规行为查处力度持续加大的局面，企业应该采取如下应对策略：

       ---在上述提到的自检规程中，加入各类企业法人资质合规性自查内容；

       ---对企业内部风险的问题和缺陷整改，也注明负责人和完成日期，内部实行责任追究制；

       ---对于《药品生产监督管理办法》提到的各类变更事项，企业都应该建立对应的管理规程，明确内部操作细节和向药监部门汇报的具体细节要求，这样可以快速完成变更并申报；

       变化05-药品追溯制度

       《药品生产监督管理办法》为了和2019年修订的《药品管理法》保持一致，规定：第四十条【追溯要求】药品上市许可持有人应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。

       中药饮片生产企业应当对中药饮片生产、销售实行全过程管理，建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯。

       企业应对策略05

       ---企业需要尽快设立IT团队，针对国家局发布的各类追溯标准技术要求进行核实，以判断自己公司追溯体系是否符合要求？如果不符合，要尽快整改。

       ---企业内部应该建立药品追溯管理规程和配套的技术规程，确保药品出厂信息可以充分追溯；

       ---要修订企业文件管理制度，规定追溯文件保存5年，因为这是国家法规要求。

       变化06-生产工艺变更管理

       在过去很长一段时间，由于国内制药企业对于工艺合规性理解不透，还有很多省局不作为和懒作为，导致注册工艺和实际工艺不一致情况越来越严重。为了纠正这些不合理情况，新的《药品生产监督管理办法》第四十七条【生产工艺变更管理】规定： 药品上市许可持有人应当按照药品生产质量管理规范的要求对生产工艺变更进行管理和控制，并根据核准的生产工艺制定工艺规程。生产工艺变更的应当开展研究，并依法取得批准、备案或报告，接受药品监督管理部门的监督检查。

       企业应对策略06

       针对上述法规要求，企业应该采取如下应对策略：

       ---全面梳理自己的产品工艺，如果发现不一致的情况，而且有安全隐患的，需要立即停产，并及时启动补充申请或者备案；

       ---如果梳理发现工艺虽然不一致，但是没有明显安全隐患，可以在不停产情况下，及时启动研究并整理材料进行补充申请或者备案；

       ---企业应该建立规程，对于企业的各类变更（尤其是工艺变更）进行充分科学评估、合理分类、充分研究、规范控制，合规申报。

       变化07-短缺药品报告制度

       目前虽然环保、消防和职位健康保护要求越来越高，很多药品面临短缺的风险。而且由于原辅材料价格持续走高，而药品制剂价格却出现降低的不合理机制，导致部分药品也存在短缺的风险。为此，《药品生产监督管理办法》的第五十条规定：【短缺药品的报告制度】 列入国家短缺药品供应保障工作会商联动机制办公室发布的实施停产报告的短缺药品清单的药品，药品上市许可持有人停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；发生非预期停产的，在3日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制办公室。

       企业应对策略07

       制药企业在面对上述法规要求时，应该采取如下应对策略：

       ---由公司销售部和质量部门建立规程，明确职责，定期核实国家发布的短缺药品名单，以核实自己产品是否属于短缺药品名单。

       ---公司内部建立短缺药品停止管理规程，对于停产前期、过程中和后期复产的管理进行细致规程，以明确各部门职责。

       变化08-场地主文件制度

       药品生产场地主文件在欧美药政官方工作中，以及采用了很长时间。在中国启动的一致性评价工作中也有类似要求。现在明确列出《药品生产监督管理办法》中，说明这份文件逐步成为中国药政监管的常规文件。由于目前《药品生产监督管理办法》还处于草案阶段，生产场地主文件要求还没有明确。

       企业应对策略08

       尽管目前官方还没有明确场地主文件的技术要求，但是考虑到一致性评价工作中已经要求企业报送场地主文件，企业可以采取如下应对策略：

       ---根据一致性评价的场地主文件要求，先拟定规程；

       ---企业逐步开展各项基本信息的搜集和整理工作；

       ---因为场地主文件涉及企业的各个部门，需要企业的管理规程中明确规定各部门的具体责任和工作细节，这样即使某些内容有变化，也可以快速形成一份新的场地主文件。

       自2015年启动的药品政策大改革目前还处于深化阶段，还有有很多新的法规、指南和政策在发布。因此说，制药企业技术人员必须养成终生学习的习惯。上述应对策略，希望可以帮助制药企业尽快适应新法规的变化和压力。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。