2019年10月07日，诺贝尔生理学或医学奖公布，哈佛大学医学院William G. Kaelin教授、牛津大学和弗朗西斯 克里克研究所Peter J. Ratcliffe教授、以及约翰霍普金斯大学Gregg L. Semenza教授摘得桂冠！

       3位科学家的卓越工作共同揭示了生物体感知氧浓度变化的基本机制，阐明清楚生物体适应氧浓度变化的调节机制，关键发现是生物体内氧浓度调控关键因子hypoxia-inducible factor (HIF)，HIF包含两种DNA结合蛋白，主要为HIF-1α和HIF-1β (ARNT)。

       图片摘自《详解2019诺奖研究：低氧信号机制的发现有多重要》http://m.zhishifenzi.com/depth/depth/7116.html?from=timeline&isappinstalled=0

       3位科学家的重要贡献可见上图示。

       生物体感知氧浓度变化并调节氧浓度平衡的基本机制是：1. 低氧环境中，HIF-1α稳定性增加，HIF-1α和HIF-1β共同调节靶基因 (如EPO，VEGF，GLUT1) 的表达，从而调节生物体适应低氧环境； 2. 常氧或富氧状态下，VHL蛋白介导的HIF-1α泛素化降解增加，HIF-1α维持在正常水平。

       HIF常见靶基因包括EPO, VEGF, GLUT1等。因此具有广泛的生理调节功能，与代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤 (肾细胞癌)等众多过程相关。

       Figure . When oxygen levels are low (hypoxia), HIF-1α is protected from degradation and accumulates in the nucleus, where it associates with ARNT and binds to specific DNA sequences (HRE) in hypoxia-regulated genes (1). At normal oxygen levels, HIF-1α is rapidly degraded by the proteasome (2). Oxygen regulates the degradation process by the addition of hydroxyl groups (OH) to HIF-1α (3). The VHL protein can then recognize and form a complex with HIF-1α leading to its degradation in an oxygen-dependent manner (4).

       摘自https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

       盘点氧感知通路产品开发管线

       HIF具有广泛的生理调节功能，与代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等众多过程相关，目前，HIF最为值得关注的领域主要包括贫血、肿瘤等；最为值得关注的开发管线包括：1. 贫血管线，已成熟，HIF prolyl-hydroxylase (HIF-PH)抑制剂类药物，可以关注企业FibroGen，药物如罗沙司他，vadadustat，国内企业开发的DDO-3055，HEC53856，HIF-117等；2. 肿瘤管线，由于肾细胞癌常见VHL突变，对低氧应激最为敏感，是一个常见的开发方向，肿瘤管线可以看看Peloton Therapeutic，Akebia Therapeutics。相比较而言，HIF在贫血领域的开发较为成熟，已有罗沙司他上市。

       值得关注的管线

       总体而言：1. HIF调控机制在贫血领域的治疗药物开发最为成熟和领先，其中罗沙司他已经获批上市，FibroGen，阿斯利康，GSK，Bayer以及国内企业恒瑞医药/ 东阳光/ 三生制药等均有涉足；2. HIF调控机制在肿瘤领域，以及除贫血外等non-oncology疾病的治疗药物开发尚处于POC阶段，后续Peloton Therapeutics产品值得关注；3. 低氧应答信号通路仍十分复杂，有许多潜在治疗性药物靶点，该领域研究人员可深度关注。

       HIF相关资料（摘自诺贝尔奖官方资料）：

       Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3' to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

       Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

       Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

       Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

       Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！