2019年8月2日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准Pexidartinib上市，用于治疗功能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib是该疾病的首款获批药物。Pexidartinib是一种集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂，开发该靶点的领头企业有辉瑞、诺华等，代表药物有苹果酸舒尼替尼等，CSF1R药物2018年的销售额接近两亿美元......

       关于Pexidartinib

       Pexidartinib是一种新型口服小分子，2019年1月12日，美国肿瘤协会将Pexidartinib评定为治疗罕见疾病的五大进展之一。2014年，美国FDA授予Pexidartinib治疗腱鞘巨细胞瘤的孤儿药资格，2015年，欧盟授予其孤儿药资格。

       腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的良性软组织肿瘤，又名色素结节性腱鞘炎（PVNS）或鞘膜巨细胞瘤（GCT-TS），引起关节或肢体肿胀、疼痛、僵硬和活动度下降。据估计[1]，TGCT的发病率为每年百万分之十一至五十。

       目前，手术切除是腱鞘巨细胞瘤的标准护理方法。然而，复发型、难治型腱鞘巨细胞瘤患者的肿瘤包裹在骨头、腱、韧带和关节等外周部位，因此肿瘤很难通过手术清除；病情严重患者可能面临手术带来的关节功能受损的风险；况且不是所有的腱鞘巨细胞瘤患者都适合手术治疗。即使如此，手术也存在高致死风险或高复发率的缺点，弥漫型病例的复发率估计高达15%[2,3,4,5]。

       表1. Pexidartinib的其他临床研究

       整理自第一三共官网

       Lacnotuzumab是目前唯一的腱鞘巨细胞瘤在研药物，门可罗雀。

       表2. 腱鞘巨细胞瘤药物一览

       整理自药渡数据库

       靶点信息

       腱鞘巨细胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)的过度表达而引起。CSF1是一种由二硫键连接而成的二聚体糖蛋白，主要存在于骨髓腔内，负责巨噬细胞的生长、增殖和分化等细胞过程。CSF1R作为CSF1和IL34的细胞表面受体在调节造血前体的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1与CSF1R形成的信号轴在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中异常表达，与肿瘤的发生发展密切相关。

       KIT是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，其作为干细胞因子的受体，通过一系列信号通路参与造血干细胞的增殖分化过程。

       FLT3也称为胎肝激酶2(FLK-2)和人干细胞激酶1(STK-1)，是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTKⅢ)家族成员之一。FLT3与其他RTKⅢ家族成员包括CSF1R或FMS、血小板衍化生长因子(PDGFR)、KIT等基因序列非常相似，其蛋白结构均包括5个Ig样结构域组成的胞外区、一个跨膜区、一个近膜区以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶区。

       Pexidartinib通过与CSF1R的近膜区域相互作用来刺激CSF1R的自身抑制状态，并阻止CSF1和ATP与该区域结合，其中CSF1R负责激酶域的折叠和失活。CSF1与受体不结合的话CSF1R不能进行配体诱导的自磷酸化。

       Pexidartinib通过抑制CSF1R信号通路来达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，并下调与疾病相关的细胞，如巨噬细胞。Pexidartinib还抑制KIT和FLT3，二者均是受体酪氨酸激酶，负责调节细胞增殖和存活等关键细胞过程。

       靶点CSF1R的竞争格局

       经查询药渡数据库，截至目前（2019年10月12日），CSF1R上市药物有5款，在研药物有15款（化学药物9款，生物药6款），主要集中在肿瘤治疗领域，尤其肾癌和胰 腺癌。

       图. CSF1R药物研发进度分布，整理自药渡数据库

       图. 2014年-2018年CSF1R药物销售额（单位：亿美元）

       表3. CSF1R上市药物一览

       整理自药渡数据库