近日，CDE公示新一批临床默示许可名单，恒瑞1类新药SHR-1802获批临床，适应症为标准治疗失败的晚期恶性肿瘤。据业内人士推测，SHR-1802应该就是LAG-3单抗，一些业内人士认为LAG-3单抗有望成为继PD-1/L1之后，免疫治疗领域另一个重要的抗肿瘤药物，目前全球尚无相同靶点的单抗药物上市。

       （资料来源：CDE）

       LAG-3

       LAG-3（淋巴细胞激活基因-3, 又名CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3可通过和MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。

       法国免疫学家FrédéricTriebel于1990年首次发现LAG-3免疫控制机制，他的研究小组首次证明，可溶性的LAG-3分子通过MHC II信号传导激活抗原呈递细胞，促使抗原特异性T细胞反应。然而，关于MHC II分子是否单独调控LAG-3的抑制功能还存在争议。据之前的研究表明，LAG-3发挥免疫抑制功能可能是由其他未知配体介导的。

       去年12月，耶鲁大学陈列平教授团队在Cell上发表了题为"Fibrinogen-like Protein 1Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3"的论文，证明了纤维介素蛋白1（Fibrinogen-likeprotein 1，FGL1）是LAG-3的一个重要的功能性配体，并揭示了该LAG-3-FGL1通路是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用。

       LAG-3-FGL1通路

       （资料来源：Cell）

       国内外LAG-3单抗研发如火如荼

       全球虽然尚无相同靶点的单抗产品上市，但百时美施贵宝、诺华、默沙东等国外制药巨头以及恒瑞、信达、再鼎医药、药明等国内制药巨头正在开展LAG-3单抗单药使用以及联合用药的临床研究。

       截至目前，全球共有将近30款LAG-3单抗产品在研，国内外多个制药巨头均在布局。

       先看国外方面，目前已有多种LAG-3单抗进入临床试验，包括百时美施贵宝的Relatlimab、诺华的LAG525/IMP701、默沙东的MK-4280、再生元的REGN3767、GSK旗下Tesaro的TSR-033以及F-Star的FS118等等。其中，进展最快的应该是百时美施贵宝的Relatlimab，与O药联用治疗晚期黑色素瘤的临床试验已进入Ⅲ期，此外还有二十多个临床试验处于临床Ⅱ期，适应症包括胃癌、三阴乳腺癌等多项适应症。再生元REGN3767单药或联合PD-1单抗治疗晚期癌症也已入临床。

       再看国内方面，目前已有多家LAG-3单抗获批临床，包括亿腾景昂药业的Eftilagimod Alfa、信达生物的IBI110以及维立志博的LBL-007、恒瑞的SHR-1802等。

       国内LAG-3单抗研发进展

       （根据公开资料整理，若有不全处，欢迎留言补充）

       目前，Eftilagimod Alfa进展较快。Eftilagimod Alpha（代号：IMP321/EOC202）为Immutep公司开发的LAG-3-Fc融合蛋白，属于抗肿瘤1类新药，亿腾医药拥有该药在中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾开发和销售的专属权。2018年11月14日，亿腾医药宣布，其正在复旦大学附属肿瘤医院进行I期临床试验的Eftilagimod Alfa已完成首例患者第1周期给药，这也是该创新药首次面向中国人群进行的临床试验，主要目的是评估EOC202皮下注射联合紫杉醇一线化疗用于中国转移性乳腺癌患者。

       2019年4月26日，信达生物抗LAG-3单抗IBI110临床试验申请获受理（受理号CXSL1900040），7月12日，获临床默示许可，适应症为血液肿瘤和实体瘤。

       2019年5月27日，南京维立志博生物宣布，其自主研发的第一个产品-抗LAG-3全人源单抗LBL-007的进口临床申请获CDE受理（受理号：JXSL1900052）。8月13日，获默示许可，适应症为标准治疗失败或缺乏标准治疗方案，经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤。

       此前，业内人士一直推测恒瑞的SHR1601为LAG-3单抗，但笔者并未查询到相关信息，反而是SHR-1802于2019年8月正式递交临床试验申请，应该就是LAG-3单抗。

       在新药研发领域，时间就是金钱，恒瑞由于其专业的研发背景，雄厚的资金实力，未来会不会成为LAG-3单抗研发的第一梯队，笔者认为这是大概率事件。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。