突破终有一天会来！长江后浪推前浪！

       2019年第61届 ASH年会 (摘要检索https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/) 已经结束，"双抗、细胞疗法、BTKi、CD47"成为这一届ASH关键词！

       如果说哪些进展最受关注，那一定少不了以下几个：1. 双抗，罗氏Mosunetuzumab，RG6026，再生元REGN5458，GEN3013，XmAb13676，flotetuzumab，；2. 细胞疗法，lisocabtagene maraleucel, JNJ-68284528; 3. 新一代BTK抑制剂ARQ 531, LOXO-305；4. Magrolimab。

       2019年12月09日，默沙东约27亿美元收购ArQule，毫无疑问，默沙东看上了其新一代BTK抑制剂ARQ 531，无独有偶，礼来Loxo-305公布临床数据[1]，安全性、耐受性极好，药物对BTKi进展患者有效，CLL, ORR 77%; MCL, ORR 50%。

       本文希望关注双抗和新一代BTK抑制剂。

       一．双抗迎来新突破: Mosunetuzumab, RG6026, REGN5458

       Mosunetuzumab: "1:1" format

       Mosunetuzumab是一款双特异性抗体，靶向CD3, CD20的T-cell-engaging bispecific (TCB) 抗体，"1:1"的format！

       数据来源：罗氏[2]

       GO29781 study. Source: evaluate pharma

       GO29781 study-CAR T复发患者， Source: evaluate pharma

       2019年 ASH年会更新数据显示：

       1. GO29781 (NCT02500407) 招募复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者，可评估患者191例；

       2. GO29781数据显示，Mosunetuzumab能够非霍奇金淋巴瘤患者带来良好的临床缓解，其中侵袭非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR, 37.1% (46/124), CR 19.4% (24/124); 惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR, 62.7 % (42/67), CR 43.3% (29/67);

       3. 18例CAR T细胞疗法后复发患者中，数据同样让人激动不已，ORR, 38.9% (7/18), CR 22.2% (4/18).这给CAR T细胞疗法后复发患者带来新的创新疗法。

       RG6026: "2:1" format

       除了Mosunetuzumab，罗氏还有另一款双抗，RG6026，靶向CD3, CD20的T-cell-engaging bispecific (TCB) 抗体，但是RG6026 与 Mosunetuzumab 是有差异的，RG6026 是"2:1"的format！

       罗氏官网

       NP30179 study [NCT03075696]初步临床数据显示：

       RG6026联合Obinutuzumab能够给复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者带来良好缓解，54% (15/28); CR, 46% (13/28)。非常值得进一步关注！

       REGN5458：BCMAxCD3 bsAb

       再生元[3]

       2019年 ASH年会中，REGN5458更新了初步安全性数据，7例患者中，耐受性良好，CRS可控，57% (4/7) 患者中出现响应。

       再生元[3]

       其他单抗简述如下：

       GEN3013: DuoBody -CD3×CD20 [4]

       Genmab[4]

       NCT03625037:

       Genmab: [4]

       XmAb13676: Anti-CD20 x Anti-CD3 BsAb [5]

       Xencor[5]

       NCT02924402:

       Xencor[5]

       Flotetuzumab: CD123 x CD3 Bispecific DART [6]

       MacroGenics[6]

       NCT02152956:

       二．新一代BTK抑制剂长江后浪推前浪

       2013年，全球first-in-class，艾伯维Imbruvica获批上市，截至目前，已有3款BTK抑制剂获批上市，包括百济神州Brukinsa (泽布替尼)上市以来。Imbruvica为代表的BTK抑制剂销售额猛增，2019年销售额预计在50-55亿美元，未来5年，BTK抑制剂市场预计突破100亿美元。

       百济神州

       第一代BTK抑制剂的局限性

       礼来[1]

       然而，第一代BTK抑制剂仍有不少局限性，数据显示：

       1. 一线治疗患者中，患者5年停用比例41%

       2. 复发患者中，患者5年-停用比例过半；

       3. BTK C481 突变是CLL患者进展的主要原因。

       BTK C481 突变后该怎么办？？？

       LOXO-305应运而生！

       2019年 ASH年会中，礼来更新NCT03740529临床数据。

       安全性极为积极，28例患者中无严重不良反应

       礼来[1]

       CLL, ORR 77%; MCL, ORR 50%

       礼来[1]

       BTK抑制剂进展患者，依然有效！

       礼来[1]

       2019年ASH年会仍在继续，笔者在这里只是摘了几个临床结果，其他重要的进展可以在官网查看，正如开篇，双抗和新一代BTKi是笔者认为最为惊喜的。

       安进倍林妥莫双抗之后，双抗便遍地开花，世界各地涌现出五花八门的各种双抗平台技术，罗氏双抗进展一直让人惊喜，这是一个重要的、值得纪念的突破！

       但突破又终将会被超越，长江后浪推前浪！这是一个永恒的真理，第一代BTK抑制剂成为B细胞血液瘤的革命性疗法，从Imbruvica后，仅仅6年，新一代BTK抑制剂在崛起。

       [1] https://www.loxooncology.com/docs/presentations/LOXO-305-ASH2019-Phase1-8DEC2019-Final-V3.pdf

       [2] https://www.roche.com/dam/jcr:0b37de76-3ff1-4fc2-9b91-b002969be17f/en/irp20190312.pdf

       [3] https://regeneronpharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/67055c32-348a-4851-b6e6-b03c535af879

       [4] https://ir.genmab.com/static-files/60467b61-f6ed-4196-ae15-455d57d9f919

       [5] https://investors.xencor.com/static-files/7a80a48f-2274-433f-ba9a-69d8a7faf428

       [6] http://ir.macrogenics.com/static-files/b41e07b5-0c11-4f3b-9afa-49a3536a2ed1

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！