大多数卵巢癌患者会在初次治疗后的几年内复发，虽然二线甚至是三线化疗是有效的，但是大多数患者最终会对化疗产生耐药性。铂耐药卵巢癌（PROC）是临床治疗中棘手的难题，患者生存期短，中位无进展生存期（PFS）只有3~4个月。目前奥拉帕利（Olaparib）治疗BRCA野生型PROC患者的相关临床研究很少。西地尼布（Cediranib）联合奥拉帕利或可产生协同抗肿瘤作用。西地尼布作为抗血管生成药物引起的低氧可抑制肿瘤细胞同源重组损伤修复，从而增强PARP抑制剂杀伤肿瘤效果。近期一项名为BAROCCO的研究证实西地尼布+奥拉帕利联合应用可提高PROC患者的PFS。我们一起来看下这项研究。

       BAROCCO是一项随机II期研究，旨在比较紫杉醇周疗、西地尼布+奥拉帕利持续给药、西地尼布+奥拉帕利间断给药三种治疗方式治疗晚期PROC的疗效。

       该研究共纳入123例PROC患者，随机1:1:1分为三组：Paclitaxel组：紫杉醇周疗方案；Continuous组：西地尼布+奥拉帕利持续给药方案；Intermittent组：西地尼布+奥拉帕利间断给药方案。研究终点主要包括总缓解率（ORR）、临床获益、中位PFS及安全性评估等。

       研究结果：

       组间无统计学差异：

       Paclitaxel组 vs Continuous组，HR=0.76（90%CI:0.49~1.17），P=0.29；

       Paclitaxel组 vs Intermittent组，HR=1.08（90%CI:0.71~1.64），P=0.76。

       在亚组分析中，研究发现在BRCA野生型或类型不明的患者中，Paclitaxel组、Continuous组、Intermittent组患者的PFS分别为3.1个月（1.9~6.7个月），5.8个月（3.8~8.7个月）、3.8个月（2.0~5.8个月）。

       西地尼布+奥拉帕利持续给药相比紫杉醇周疗组能够延长患者的PFS，但未达到统计学差异。Paclitaxel组 vs Continuous组：HR=0.63 （95%CI:0.36~1.10）P=0.10；Paclitaxel组 vs Intermittent组：PFS HR=0.96（95%CI:0.57~1.62），P=0.87。

       在临床获益方面，Continuous组84.6%患者有临床获益，明显高于Paclitaxel组（54.1%）和Intermittent组（62.8%）。

       而且，Continuous组患者的中位缓解持续时间（mDOR）为6.2个月，明显长于Paclitaxel组（4.4个月）和Intermittent组（2.7个月）。

       在安全性方面，三组患者药物治疗相关不良反应发生率相似，Paclitaxel组、Continuous组、Intermittent组药物不良反应发生率分别为11%、18%和7%。其中，Continuous组、Intermittent组≥3级贫血、腹泻的发生率要高于Paclitaxel组，但总体安全性可控。

       BAROCCO是第一个将西地尼布联合奥拉帕利用于治疗PROC患者的临床试验，虽然主要研究终点PFS无统计学上的差异，但结果显示Continuous组患者的PFS存在获益趋势，尤其在BRCA野生型人群中获益明显。而且，Continuous组中85%的患者有临床获益。

       西地尼布（Cediranib）

       西地尼布是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。ICON6试验结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。

       奥拉帕利

       奥拉帕利作为最早的一种PARP抑制剂，其维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌患者中疗效的确认，主要来自于Study19和SOLO2两项国际多中心注册临床研究。从2014年获批至今，奥拉帕利不断获批更多的适应症：

       ● 2014年12月欧洲获批：BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌二线化疗后的维持治疗；

       ● 2014年美国获批：既往接受过三线或三线以上化疗的BRCA突变型晚期卵巢癌；

       ● 2017年8月FDA获批：复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者（对铂类敏感）的维持治疗；

       ● 2018年1月FDA获批：化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗后或不适于接受内分泌治疗的乳腺癌患者的治疗；

       ● 2018年05月欧盟扩大适应症：铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗；

       ● 2018年08月CFDA获批：铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗。

       近年来，随着肿瘤精准医学的不断发展，PARP抑制剂等靶向药物以其"高效低毒"的优势，受到了广泛的关注及认可。以上研究结果的公布，显示了PARP抑制剂联合用药在PROC这一难治性肿瘤治疗中发挥的重要作用，这也让我们对PARP抑制剂等靶向药物有了更深入的认识。今后还应开展设计更严谨、更全面的大规模临床研究，实现研究成果的临床转化，真正为肿瘤患者造福！

       参考来源：

       FALCHOOK G, COLEMAN R L, ROSZAK A, et al. Alisertib in Combination With Weekly Paclitaxel in Patients With Advanced Breast Cancer or Recurrent Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial[J/OL]. JAMA Oncol, (2019-01-10) [2019-02-26]. http:// DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3773.