中国医药市场作为总量在全球排名 的医药市场，一直被境外制药企业所关注。而对于境外企业的监督和检查，也是国家药监局重点工作之一。2012年启动的对境外制药企业检查是一个发轫之举；随着国家局法规制度的健全和技术力量的建设加强，从2015年开始，国家局对境外制药企业经检查频率和力度持续加强。本文汇总2017年-2019年连续三年的检查数据和信息，为行业内同仁提供参考和借鉴。

       根据国家药监局工作安排，有审核查验中心（CFDI）负责对境外企业的检查和后续跟踪工作。

       第一部分：三年总体检查情况汇总分析

       2018年6月，国家局审核查验中心（CFDI）发布了《2017年度药品检查报告》。但是2019年度全年内，CFDI没有发布涉及2018年度境外药品检查的任何报告类资料，因此本文是根据CFDI官网和NMAP官网信息进行汇总整理的2018年度和2019年度境外药品检查情况。具体情况参见表1。

       表1-2017年-2019年三年总体检查情况汇总

       分析：

       1-根据《2017年度药品检查报告》，在2017年，CFDI共检查51个品种；其中化学药品36个，含注射剂、固体制剂、粉雾剂、原料药等，**、血液制品、治疗用生物制品14个，植物药1个。全年境外检查药品包括申报生产、再注册、补充申请阶段及正常进口销售的产品。主要集中在欧洲、北美地区，对印度等国家的检查数量呈增长趋势。对51个开展现场检查的品种中，9个品种现场检查结论为不符合药品GMP要求或不通过。

       通过上面这些数据，可以看出由于过去很长一段时间，主要是欧美制药企业的产品输入中国市场，因此中国药政部门对外检查对象也多处于欧美地区。而印度制药企业作为中国市场药品的新兴供应群体，已经开始引起中国药政部门关注并开始加大检查力度。

       2-由于CFDI没有发布2018年度的药品检查报告，本部分分析是根据汇总NMPA和CFDI官网上面的检查信息得出的。和2017年的境外检查情况相比，2018年度对境外企业检查力度明显减弱；可能是由于吉林长生事件导致中国CFDI的资源主要用于境内生物制品企业和**企业检查所致。检查范围依然按照如下原则：无菌和生物制品作为高风险产品被重点检查，首次向中国进口药品被重点检查。

       3-由于目前处于2020年初，CFDI还没有发布2019年度的药品检查报告，本部分分析是根据汇总NMPA和CFDI官网上面的检查信息得出的。如果说2018年度对境外企业检查力度突然明显减低可能是受到吉林长生事件影响，那么2019年度对于境外企业检查力度继续没有提高，显示国家局机构改革工作对于日常一些工作也产生了明显影响。

       第二部分：三年检查重点缺陷问题分析

       2.1-2017年度境外检查重点问题分析

       根据《2017年度药品检查报告》，在2017年度中国CFDI对境外企业执行检查中，共发现缺陷项665项，其中严重缺陷27项，主要缺陷140项。问题主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、无菌药品管理等方面。严重缺陷主要包括生产工艺不一致、重大变更未及时向我国申报，注册申报资料存在真实性问题，生产厂房设施、设备和生产操作行为等不能有效降低产品污染或混淆的风险，不能对不合格产品进行有效控制等方面。

       另外，根据《2017年度药品检查报告》披露的某些不通过检查的案例具体信息看，某些国外企业存在着极其严重的合规问题。下面举三个例子重点分析：

       案例1.实际生产工艺、生产场地、检验项目等与注册申报不一致，或有重大变更等情况未向我国进行申报即已执行。如注射剂油相配制过程中，实际过滤方式、滤材与注册申报资料不一致；放行出口中国的产品未按进口注册标准进行有关物质检验及含量均匀度的测定；改变工艺处方；实际生产厂、生产地址与进口药品注册证标示的生产厂和生产地址不符等。

       解析：上面这个显示的违规事实，不仅仅是GMP管理方面的体系运行问题，而是境外企业药品生产工艺和关键参数大部分和向中国境内进口药品注册资料不一致，存在着严重违规风险，并且也不能保证药品质量，对于中国患者健康产生持续影响。上面这个案例也说明，注册工艺不一致的问题，不仅存在于中国企业内，在境外制药企业也是存在的，需要引起中国药政部门深思和重视。

       案例2.存在严重数据可靠性问题。如多批次释放度检测图谱使用粘贴信息纸条进行复印伪造的材料作为提交注册审评的资料；现场检查无法提供原始检验记录；处方筛选样品试制批号与有关中间品、成品检验的批号不一致，同一批次样品试制记录、颗粒含量测定、释放度测定（成品）、含量测定（素片）批号不一致等。

       解析：这个案例展示的内容是触目惊心！可以说这个境外企业是没有任何合规意识和质量文化，整体作假，肆意作假！对于这样的产品和企业，如果不能通过跟严厉检查来发现和屏蔽，会对中国患者造成严重伤害。

       案例3.生产厂房设施、设备和生产操作行为等不能有效降低产品污染或混淆的风险。如注射水针配置灌装生产线与粉针制剂生产线（该生产线有激素类产品）位于同一车间，共用空气净化系统，企业未进行风险评估也未能采取有效防护措施以避免激素类产品对其他产品的污染；灌装操作人员需手工将胶塞压进铝盖,再将其放置于已灌装的三腔袋相应腔口；厂区内多处污水、垃圾；一般生产区防蚊虫措施不力，生产厂区常年高温（最高45℃），无降温措施，门窗不能密闭；纱窗多处破损，生产现场多处发现蚊虫；多处敞口投料或转料操作，无局部保护等。

       解析: 1962年在美国诞生的GMP规范，主要目的是控制污染、交叉污染并把人为差错降低到最低限度。而从上面这个案例看，这个被检查境外企业，现场管理没有GMP基本意识和质量意识，存在着严重的污染风险，自然应该被毙掉。

       2.2-2018年度境外检查重点问题分析

       作者根据NMPA和CFDI官网信息，汇总2018年度发布的境外药品检查缺陷情况如下：

       解析：从上面检查缺陷看，境外企业也存在严重的注册工艺和实际工艺不一致的问题；如果放宽检查频率，类似风险就很难发现，或者需要很长时间才能发现，这就会给中国患者带来风险。另外，对于无菌药品实施更严格检查力度，是世界各国药政机构一致的风格，也是基于产品处于高风险类别的原因。

       2.3-2019年度境外检查重点问题分析

       作者根据NMPA和CFDI官网信息，汇总2019年度发布的境外药品检查缺陷情况如下：

       解析：在2019年度公开体现的案例看，境外企业也普遍存在着注册工艺和实际工艺不一致的情况。这真的需要中国药政机构反思。一是国外企业合规意识淡漠；由于中国药政机构对境外检查频率明显下降，导致境外企业对输华药品质量不是很重视。另外，中国繁琐的变更管理法规也是造成工艺变更困难的原因之一。

       第三部分：2018-2019年对境外检查情况介绍

       3.1-2018年度对境外企业检查情况汇总

       由于国家局没有发布2018年度药品检查报告，笔者根据CFDI官网信息统计情况如下：

       说明：上述表格统计信息日期自2018年1月1日开始，到2018年12月31日截止。

       分析：根据上面统计信息，2018年度共执行境外检查涉及24家企业，共24个产品。和2017年的境外检查情况相比，2018年度对境外企业检查力度明显减弱；可能是由于吉林长生事件导致中国CFDI的资源主要用于境内生物制品企业和**企业检查所致。从检查内容看，还是按照如下原则：无菌产品、生物制品等高风险产品被重点检查，首次向中国注册的企业被重点检查。值得注意的是，瑞士罗氏公司的利妥昔单抗注射液（原液）被接受检查，显示出，中国药政当局对于生物制品的原液和制剂是否可以分开，已经出现政策上面的松动。从目前笔者了解，还有很多省局对于生物制品原液和制剂是否允许分开设置生产地址持保守态度，说明中国法规还需要进一步明确和统一，以促进中国境内企业的快速发展。

       3.2-2019年度对境外企业检查情况汇总

       目前处于2020年年初，2019年度CFDI对境外制药企业检查情况报告还没有发布。笔者根据CFDI官网信息统计情况如下：

       说明：上述表格统计信息日期自2019年1月1日开始，到2020年1月11日截止。

       分析：从上面2019年度检查情况数据统计情况看，在2019年度，中国国家药监局审核查验中心（CFDI）共执行15次境外药品检查。其中涉及具体产品共20个。

       在这20个被检查的药品中，属于低风险产品的共2个，分别是递法明片和马来酸氯苯那敏，估计递法明片是首次向中国市场进口，而马来酸氯苯那敏原料药属于国内短缺原料药，而这个原料药前段合成会用到联合国严厉管制的中间体（可以用于制造武器）的缘故。在2019年度检查的其余18个产品，都属于高风险产品类别，例如注射剂、吸入溶液剂、生物制品、血液制品等类别；这些情况也说明CFDI在目前技术力量有限的情况下，坚持控制高风险产品的基本原则和工作方向。

       第四部分：2020年对境外检查趋势预测

       预测1-CFDI将加强对境外创新药检查力度

       根据上面的信息和数据，并结合行业发展态势，随着更多全球创新药物陆续向中国市场进行注册，国家药监局CFDI客观上面临更多检查任务。在2019年批准的多个国外创新产品都没有进行现场核查和GMP检查，显然是不合适的，这种局面在2020年应该会有所调整。

       预测2-CFDI将继续加强对高风险产品检查力度

       对于高风险产品（血液制品、生物制品、无菌产品等）持续加强检查力度，这是国家局CFDI将保持不变的方向。应该说，这个检查方向对于国内和国外制药企业都是一视同仁的。但是考虑到自2018年中期以来，中国多家著名无菌制药企业先后被欧美警告，因此预测2020年中国在境外执行无菌检查时，也会保持高压态势。

       预测3-CFDI将根据境内抽检情况来判断检查方向

       虽然从2019年度国家局公布上市药品抽查情况看，进口药品质量处于较好状态（竟然都合格？），但是在国家局内部抽查情况看，可能实际情况并不如此。因此，预测2020年CFDI会根据对境外药品抽检情况调整检查方向和重点。

       预测4-CFDI将根据年报数据来判断检查方向

       2019年12月1日实施的《药品管理法》要求所有MAH都需要递交年报。这些年报将客观反馈2019年度所有MAH质量体系运行情况。预测CFDI将会根据年报调整检查重点和方向，重点检查哪些质量体系运行质量差的MAH。

       参考文献

       1- NMPA官网

       2- CFDI官网

       3-2017年度药品检查报告

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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