近日，Incyte公司宣布，JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib乳膏剂在治疗青少年和成人（年龄≥12岁）特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者的随机、赋形剂对照、关键性III期TRuE-AD1研究（NCT03745638）中已经达到了主要终点。而在今年1月，ruxolitinib乳膏剂治疗特应性皮炎首个关键III期TRuE-AD2研究（NCT03745651）同样取得了积极的结果。

       Incyte公司炎症与自身免疫部门负责人Jim Lee表示："这两项研究的积极结果证实了ruxolitinib乳膏作为一种重要的非甾体类药物用于治疗数百万特应性皮炎患者的潜力。我们期待与监管机构深入合作，加速推动ruxolitinib乳膏作为首个靶向JAK-STAT信号通路的外用制剂早日获批上市。"

       除轻度至中度特应性皮炎（TRuE-AD）项目外，ruxolitinib乳膏剂治疗青少年和成人白癜风（TRuE-V）项目也正在推动当中。

       TRuE-AD1＆TRuE-AD2

       TRuE-AD1和TRuE-AD2是2项相同设计的临床试验，目的是评价ruxolitinib乳膏剂治疗青少年和成人（年龄≥12岁）轻中度特应性皮炎（AD）的安全性和有效性。其中，TRuE-AD1纳入了622名12岁及以上的患者，他们被诊断出患有特应性皮炎至少两年。该临床实验结果显示，与赋形剂组相比(15.1%)，0.75%乳膏组和1.5%乳膏组分别有50.0%、53.8%的患者达到主要终点IGA-TS (Investigator's Global Assessment Treatment Success)，p值均＜0.0001。同时，0.75%乳膏组(56%)和1.5%乳膏组(62.1%)的患者实现主要的次要目标EASI75的比例更高（湿疹面积和严重程度指数评分较基线水平改善≥75%：赋形剂组为24.6%，p值均＜0.0001）。

       在TRuE-AD2研究中， 0.75%乳膏组和1.5%乳膏组与赋形剂组相比，同样有更高比例的患者实现IGA-TS (0.75%组:39.0%; 1.5%组:51.3%，赋形剂组:7.6%，p值均＜0.0001)。主要的次要目标EASI75，0.75%组为51.5%，1.5%组61.8%，赋形剂组为14.4%，p值均＜0.0001。

       Ruxolitinib

       Ruxolitinib作为JAK酪氨酸激酶可逆性抑制剂，能够与ATP在酶催化位点竞争性结合，下调被异常激活的信号通路，从而达到治疗目的，是Incyte公司口服药物Jakafi的活性药物成分。

       美国FDA分别于2011年与2014年批准Ruxolitinib用于治疗成人患者的中高危骨髓纤维化（MF）和对巯基脲应答不足或不耐受的的红细胞增多症（PV）。MF和PV均为骨髓增生性肿瘤(MPNs)，其特征是JAK-STAT通路的异常激活。 MF与进行性纤维化导致的骨髓造血功能持续下降有关。疾病晚期的骨髓纤维化和进行性全血细胞减少会刺激髓外造血，导致肝脾肿大。该疾病一般伴有疲劳，盗汗，发烧和体重减轻等症状。对于许多MF患者来说，唯一治愈方法是异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)。虽然Ruxolitinib是否能够延长MF患者的生存期仍存在争议，但其能够暂时改善患者的症状和生活质量，是目前治疗MF最好的药物。PV以红血球细胞的肿瘤性增殖以及继发性MF为主要特征。Ruxolitinib能够减轻红细胞的增殖和脾肿大，已被批准用于对羟基脲耐药或不耐受的PV患者的二线治疗¹。

       2019年5月，ruxolitinib第三个适应症获FDA批准，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）患者，成为首个获批治疗此适应症的药物。

       2017年，诺华肿瘤(中国)宣布，捷恪卫^®(Ruxolitinib Phosphate Tablets )正式在国内上市，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

       Ruxolitinib合成路线总结

       WO2007070514路线①:

       WO2010083283A2 路线②:

       WO2010083283A2 路线③:

       WO2016026975Al 路线④:

       CN107759601A 路线⑤:

       WO2017114461A1 路线⑥:

       合成路线①出自ruxolitinib原研化合物专利，该路线缺点在于关键中间体1需要手性柱拆分得到，效率低，成本高，不利于大规模生产。合成路线②出自ruxolitinib原研化合物制备专利，以环戊醛为起始物料，经wittig反应得到3-环戊基丙 烯 醛，而后在手性配体的参与下，经不对称Michael加成反应得到手性中间体2，最终得到目标产品。该路线的不足在于，手性配体制备成本较高，另外，此不对称Michael加成反应对映体选择性较一般，ee 值只能达到85% ²。合成路线③通过炔烃中间体Michael加成得到烯烃中间体，而后在手性催化剂参与下不对称氢化得到手性中间体，ee值97%。合成路线⑤利用手性拆分剂(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇对消旋羧酸中间体进行拆分，得到关键手性羧酸中间体3，ee值＞99%。此拆分试剂较为廉价易得，拆分步骤收率约为30-35%。合成路线⑥利用D-酒石酸作为拆分剂，得到(R)-5-环戊基吡唑烷-3-酮，ee值99.4%，收率为40.7%。该方法拆分步骤较为靠前，原子利用率较高，手性拆分剂廉价易得，拆分步骤收率比较令人满意。

       参考文献

       1. Ajayi, S.; Becker, H.; Reinhardt, H.; Engelhardt, M.; Zeiser, R., et al., Ruxolitinib. In Small Molecules in Hematology, Martens, U. M., Ed. Springer International Publishing: Cham, 2018; pp 119-132.

       2. Lin, Q.; Meloni, D.; Pan, Y.; Xia, M.; Rodgers, J., et al. Organic Letters 2009, 11, 1999-2002.

       作者简介：药物研发从业人员，愿意从药学知识海洋里捧一掬水与君分享。

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