近年来，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂成为了重要的抗肿瘤药物开发方向，伏立诺他（Vorinostat）和Depsipeptide等HDAC抑制剂也已相继获批上市。Mocetinostat(MGCD 0103)是MethylGene公司开发的一款新型具有高口服活性的新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂，曾先后获得了FDA骨髓增生异常综合征（MDS）和弥漫性大B细胞淋巴癌的孤儿药地位。为了满足临床研究需求和未来市场需求，多个研究人员对Mocetinostat的工艺进行了开发报道。

       图一 MethylGene公司原研工艺路线

       图一是MethylGene公司关于Mocetinostat的原研工艺路线。在该路线中，研究人员使用3-乙酰基吡啶作为起始原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到中间体3。其次，以4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐4为原料，与吡唑-1-甲脒盐酸盐在碱性条件下缩合得到胍基中间体6；而后被中间体3环合得到中间体7；中间体7在碱性条件下水解得到中间体8，最后中间体8与邻苯二胺缩合即得到目标产物Mocetinostat。

       该路线虽然成功获得Mocetinostat，但存在一些不适合规模化生产的缺点，例如，使用的原料吡唑-1-甲脒盐酸盐价格较贵；而且中间体6与化合物3环合步骤的产率仅为52%。因此，有研究人员对其工艺进行了进一步开发。

       图二 中国医药工业研究院报道Mocetinostat工艺路线

       我国中国医药工业研究院报道了图二所示的工艺路线。与MethylGene公司原研工艺路线不同之处在于，该工艺使用了廉价的尿素替代了吡唑-1-甲脒盐酸盐，在与中间体3缩合得到中间体9后，与三氯氧磷反应得到氯代产物10；化合物10与4-氨基甲基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应得到中间体7。中间体7水解后与邻苯二胺缩合即得到目标产物。

       该工艺相对原研工艺更具经济性，操作简便。但存在使用了甲苯、三氯氧磷等污染性较大的试剂，且未采用汇聚式合成路线，总产率仅为25.8%。

       图三 新型Mocetinostat汇聚式合成工艺

       我国研究人员继而又开发了新型Mocetinostat汇聚式合成工艺（图三）。同样，该工艺首先合成了中间体3；其次，以4-氨基甲基苯甲酸为原料与甲基异硫脲缩合得到中间体6；中间体6与中间体3在碳酸钾作用下环合得到中间体8后，与邻苯二胺缩合即可得到目标产物。

       该路线总产率达到了42%，且使用了无酯基保护的原料11，有效缩短了工艺路线；研究人员使用该路线成功实现了Mocetinostat百克级规模制备。但其最大的不足在于最后缩合得到产物一步需要使用重蒸的THF，这限制了该工艺工业化生产使用。

       图四 Mocetinostat新型工艺路线

       最近，我国研究人员对Mocetinostat的工艺路线进行了再次开发（图四）。与图三路线基本保持一致，最大的不同点在于其最后一步通过筛选使用HBTU替代了CDI缩合剂，避免了THF溶剂的使用，从而更适合规模化生产。该工艺的总产率达到了41.2%。

       总的来说，新型HDAC抑制剂Mocetinostat的制备工艺经过多次改进优化，日益成熟，为满足其临床研究及未来市场的需求提供了有效的保障。

       参考文献：

       1. Discovery of N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino) methyl] benzamide (MGCD0103), an Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor，2008；

       2. Discovery of Potent, Isoform-Selective Inhibitors of Histone Deacetylase Containing Chiral Heterocyclic Capping Groups and a N?(2-Aminophenyl)benzamide Binding Unit， 2013；

       3. MGCD0103 的合成，《中国医药工业杂志》，2012；

       4. MGCD0103 的合成工艺改进，《中国药物化学杂志》，2013；

       5. Mocetinostat( MGCD 0103) 的合成工艺改进，《中国药物化学杂志》，2019；

       6. 专利：WO 2015/006875 A1。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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