近年来，肿瘤免疫治疗领域如火如荼，吸引了众多药企和药物研发人员投入大量的财力、人力到该领域。众多肿瘤免疫药物如CTLA4抗体、PD-1和PD-L1抑制剂也相继问世，给肿瘤治疗带来很大的改善。但在光环的背后，我们不得不承认，这些治疗仍然存在一些问题，例如许多患者对PD-1和PD-L1抑制剂并不响应。现有的研究证实，这可能与T细胞内TGFβ蛋白的高表达有关。因此，药物研发人员想到了联用，希望通过抑制TGFβ蛋白的高表达（即用TGFβ抑制剂，多为TGFβR1抑制剂）来增强PD-1和PD-L1抑制剂的疗效。

       图一 进入临床的TGFβR1抑制剂

       目前，进入临床的TGFβR1抑制剂有三种，包括礼来公司旗下的Galunisertib、LY3200882和韩国生物技术公司旗下的Vactosertib（图一），这些药物为非小细胞肺癌、肠癌、胰 腺癌等众多癌症的治疗带来了新的希望。

       图二 BMS-986260（10）的开发过程

       制药巨头百事美施贵宝（BMS）也一直在致力于该类药物的开发。最初，BMS的研发人员发现化合物4对TGFβR1具有很强的亲和力；优化引入二氟甲基发现，该基团可以做为氢键供体，进一步增强了小分子与TGFβR1的结合，但研究发现化合物5的代谢稳定性比较差；研究人员推测是该化合物3号位容易发生反应被代谢掉。因此，研究人员在3号位引入了酰胺基团，成功增加了化合物的代谢稳定性，但进一步的研究发现该化合物的口服生物利用度较差。因此，研究人员进一步开发了化合物7，生物利用度得到了很大提高；但其其他药代动力学数据不佳。由此，研究人员将酰胺优化成为极性相对较小的氰基（化合物8）。进一步优化得到的化合物9虽然提高了水溶性，但其与TGFβR1的亲和力不足。最后，研究人员在苯环上引入Cl原子，终于得到了BMS-986260（10）。不得不说，这样一个过程，所涉及的研究工作量是巨大的，可见药物的开发难度。

       图三 引入二氟甲基得到的化合物5与K337有氢键作用

       BMS的研发人员通过对BMS-986260的各项动力学数据评估发现，该药物分子具有优秀的药动学数据，因此，他们对该分子的合成工艺进行了开发。

       图四 BMS-986260（10）的合成工艺

       如上如所示，研究人员首先使用醛11为原料，转化后得到化合物12，然后脱氢得到异氰基中间体13；然后使用化合物14为原料，转化得到15后于溴代乙腈缩合得到化合物16；化合物16发生偶联反应可得到中间体17；经过乙烯的官能团转化可以得到醛基化合物18；化合物18与2氨基乙醇缩合得到前体化合物19；最后，化合物19与中间体13缩合即可得到目标分子BMS-986260。该工艺个步产率都较高，可以满足BMS-986260的研发需要。

       图五 BMS-986260与PD-1抑制剂联用药效评价

       值得一提的是，进一步的药效学（结肠癌）评价发现，BMS-986260与PD-1抑制剂联用效果非常明显，相比于对照组和BMS-986260单用组的肿瘤持续增大、以及单用PD-1抑制剂仅有的部分缓解率，联用组的缓解率高达90%-100%。而且，研究人员在毒理学研究过程中优化了给药方案，发现通过间歇性给药法案可有效避免TGFβR1通常带来的心血管**（包括瓣膜、主动脉病变）。

       总的来说，百事美施贵宝新开发的TGFβR1抑制剂BMS-986260具有很大的临床应用价值，在PD-1药物市场日益增长的今天，开发该类药物来增加PD-1抑制剂的疗效，也是新药开发的重要方向。BMS的研究人员指出，他们将加速BMS-986260的后期研发，争取早日上市，为患者带来福音。

       参考文献：

       1. Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent，2020；

       2. 专利US2016257690.

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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