胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高，手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式，但是仅有少数早期患者在诊断时具有手术机会。根治性切除的患者复发率仍较高，不能手术切除或晚期胆管癌目前已有的系统治疗疗效较差，标准治疗（顺铂联合吉西他滨）总生存期小于1年。

       成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新血管的形成）中发挥着重要作用。FGFR基因融合/重排、易位和扩增极可能导致多种癌症的发生。在胆管癌中，FGFR2融合基因是此病的诱发因素，该基因几乎只在此病的亚型--肝内胆管癌（iCCA）患者中出现，目前已在高达20％的iCCA患者中检测到。

       Pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，在临床前研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。

       Pemigatinib结构式 图片来源：medchemexpress.cn

       Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，疾病控制率（DCR）为82%

       FIGHT-202研究是一项开放标签、多中心、II期试验，主要评估Pemigatinib对接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效，包含3个队列。队列A(n=107)为FGFR2融合或重排，队列B(n=20)为其他FGF/FGFR基因改变，队列C(n=18)为不存在FGF/FGFR基因改变。

       所有患者均接受每日1次口服Pemigatinib13.5mg，21天为一个周期(给药2周，停药1周)，直至出现放射学疾病进展或不可耐受**。研究主要终点是队列A的ORR，次要终点包括队列B，队列A+队列B、队列C的客观缓解率(ORR)，以及所有队列的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。

       结果显示，在携带FGFR2基因融合或重排的队列A患者中，Pemigatinib单药治疗后的总体缓解率为36%，到达了主要终点；在这些患者中，疾病控制率达82%，中位缓解持续时间达7.5个月，中位无进展生存期达6.9个月。初步的中位总生存期达21.1个月。由于这些数据尚不成熟，随访将继续进行。

       Pemigatinib耐受性好，最常见的治疗相关不良反应（TEAE）为高磷血症（61％），脱发（42％），腹泻（39％），食欲减退（37％）和疲劳（36％）。评分 ≥3的TEAEs（> 5％的患者出现）为低磷血症（14％），低钠血症（8％），腹痛（7％）和关节痛（7％）。 有5名患者出现了致命的TEAE，但均与此次研究无关。

       日前，信达生物宣布中国第一例患者已完成Pemigatinib首次给药，本研究结果将用于Pemigatinib在中国的新药上市申请，这是Pemigatinib进入中国市场重要的里程碑事件。

       2019年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理Pemigatinib用于治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期胆管癌的NDA申请，并授予其优先审评资格。根据美国处方药使用者费用法案（PDUFA），预计Pemigatinib在美国获批的日期为2020年5月30日。

       另一款有潜力的FGFR抑制剂——BGJ398

       BGJ398是一个口服的、选择性泛FGFR激酶抑制剂，在动物实验中显示出较好的活性。在早期的临床试验中，BGJ398显示出较好的安全性和抗肿瘤活性。

       研究对象为组织学或细胞学确诊的晚期或转移性肝内或肝外胆管癌患者，要求患者FGFR2基因融合或合并其他形式的FGFR基因突变，接受BGJ398治疗，直至疾病进展，不可耐受的**或研究者要求停药。

       研究共入组61例患者（35例女性，26例男性），患者中位年龄为57岁。所有患者既往接受过抗肿瘤治疗（67.2%的患者既往接受过两线抗肿瘤治疗）。接受BGJ398治疗的中位时间为4.7个月，大多数患者（62.3%）在治疗期间需要进行剂量调整。

       截至数据分析时，50例（82%）患者已经停止BGJ398治疗，大多数患者是因为疾病进展（60.7%）。主要研究终点ORR为14.8%（95%CI：7.0%-26.2%），DCR为75.4%。在取得疾病控制（CR/PR/SD）的患者中，中位疾病控制时间为7.5个月（95%CI：5.6-7.6）。

       BGJ398单药用于不同类型的FGFR2变异的患者中，显示出较好的抗肿瘤活性，支持后续进行更大规模的研究。

       肝内胆管癌发病率约占原发性肝 脏恶性肿瘤的15~20%，且呈上升趋势。大部分肝内胆管癌病人初次就诊时常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。Pemigatinib即将成为肝内胆管癌治疗历史上第一个靶向药物，具有划时代的意义。相信随着研究的不断深入，这种新药能够展现出更加突出的治疗效果，也希望这款新疗法能帮助更多病人摆脱疾病的噩梦。

       参考文献：

       1.http://innoventbio.com/#/news/192;

       2.Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. Published at jco.org on November 28, 2017.

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