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FDA批准Tukysa

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来源：美中药源

2020-04-20

近日FDA批准了西雅图基因的小分子HER2抑制剂Tukysa (通用名tucatinib)与化疗组合用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线以后治疗。

【新闻事件】：近日FDA批准了西雅图基因的小分子HER2抑制剂Tukysa (通用名tucatinib)与化疗组合用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线以后治疗。在治疗使用一线HER2药物（赫赛汀、Perjeta、Kadcyla）进展后患者的Her2Climb二期临床中，Tukysa与卡佩西滨或赫赛汀联用比化疗单方降低46%进展风险、降低34%死亡风险，脑转移患者进展风险则降低52%。Tukysa此前获得FDA突破性药物地位和优先审批资格。Tukysa每个疗程价格11.1万美元。

【药源解析】：第一个上市的小分子HER2药物是葛兰素的HER2/野生EGFR双抑制剂Tykerb，但这个药影响有限。Tukysa本是Cascadian 开发，2018年被SGEN以6亿美元收购。当时还有另一家开发HER2药物的 Puma本来也在SGEN视野内，Puma的Nerlynx当然名气要大很多、那时候已经批准用在乳腺癌的维持疗法，但因此Puma估值也很高。Nerlynx是个不可逆泛HER抑制剂，而Tukysa是个选择性可逆抑制剂、据说没有EGFR活性。临床上Tukysa虽然腹泻远低于Nerlynx，但转氨酶升高是个不容忽视的问题。Nerlynx今年也增加了晚期转移乳腺癌标签，但Tukysa能通过血脑屏障而治疗脑转移是个较大优势。Tukysa在口服市场要面临Nerlynx的挤压，刚刚批准的ADC药物Enhertu可能是更强有力的竞争，后面的HER2/HER2双抗ZW25也可能来搅局。

SGEN是ADC药物研发的先驱之一，为ADC药物研发做了不少铺路工作、尤其是化学链接技术。去年刚刚批准的靶向Nectin-4 ADC膀胱癌药物Padcev是近年来晚期膀胱癌的主要进展之一。虽然多个PD-1药物有膀胱癌标签，但应答率有限、多数在对照试验中未能显示OS优势。而Padcev在晚期膀胱癌产生44%应答率、12%完全应答率。SGEN另有最早上市的ADC药物之一Adcetris在市场上，现在加上一个小分子药物产品线几个月内丰富了不少。

这个批准比PDUFA日期提前了4个月， FDA在新冠肆虐的大环境下依然效率不减需要点赞。这个高效率是有一些审批创新支持的。除了优先审批和突破性药物地位，这个审批也使用了另一个叫做即时肿瘤药物审批（RTOR）的加快机制、允许厂家在所有材料准备齐全前即可与FDA沟通。这也是一个多国参与的Orbis项目批准的新药，多国药监部门同时审批可以避免重复审批、厂家也不需要准备多套数据，所以减少厂家负担、加快惠及患者步伐。以前每个国家各自为政为新药上市设置了不必要的人为障碍。

HER2新药发现史上一个非常重要的靶点，不仅单克隆抗体和小分子药物都显著改善了HER2阳性乳腺癌这个本来恶性程度较高亚型的预后，后来各种换代产品如HER2/HER3二聚抑制剂、HER2抗体ADC、HER2抗体Fc改良版药物、以及HER2/HER2双抗都进一步改善了这类患者的治疗，甚至难度极高的实体瘤CAR-T开发中HER2也显示较好前景。现在有些药物如HER2/HER2双抗ZW25在乳腺癌外其它HER2扩增实体瘤也显示较好疗效，Tukysa自己也有在CRC的临床试验在进行中。HER2俨然一个取之不尽用之不竭的宝藏，当年基因泰克在肿瘤这个高度复杂黑社会中抓到这个关键人物非常幸运。

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