IL-6R抗体新冠受阻_CPHI制药在线

IL-6R抗体新冠受阻

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来源：美中药源

2020-04-28

今天赛诺菲和再生元公布了其IL-6受体抗体Kevzara的一个二三期临床中期分析结果。虽然在两个剂量（200、400毫克）在两类患者（重症、危重）显著降低生物标记CRP、达到试验一级终点，但未能显示改善预后。高剂量、危重患者虽然预后区分没有达到统计显著，但显示一定数字上的改善。根据这个中期分析，Kevzara的三期试验将只使用高剂量、只入组危重患者。今天法国科学家也公布了一个IL-6抗体Actemra治疗新冠的一个双盲对照试验结果，声称Actemra显著改善预后。但因为没有具体数据、该文章尚未通过同行评议

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重症新冠患者IL-6水平升高是个很早就观测到的现象，最近希腊科学家研究显示3/4新冠重症患者的免疫失调是因为IL-6水平过高。因为IL-6抗体在自身免疫疾病和CAR-T疗法造成的细胞因子风暴（CRS）中能有效降低死亡率，所以很快就有人使用IL-6通路药物治疗重症新冠。早期中国一个非对照试验说Actemra在重症患者效果很好，但今天赛诺菲/再生元类似药物在类似人群的对照试验中无效。再生元的研发总监Yancopoulos说“When you try everything under the kitchen sink, most of the time it’s not going to deliver the results that you want, no matter what the small 20-patient or 30-patient studies say” 。老药新用毕竟不是有的放矢的针对性疗法，这些药物本来就不是为新冠优化的。

一个可能是阻断IL-6、IL-6R可能有细微的区别。IL-6受体主要在免疫细胞表达，但游离后如果与IL6结合会与一个叫做gp130的广泛表达膜蛋白形成功能复合物、造成更广泛影响。在多数细胞IL-6、IL-6R抗体都能阻断这些过程，但是在某些T细胞上的复合物只有IL-6R抗体才能阻断，这可能是Actemra、Kevzara疗效不同的原因。从公司高层的口气听再生元对Kevzara前景不太看好，更多希望寄托在正在开发的S蛋白抗体新药上面。

CRS是个高度复杂的疾病，可以理解成大楼开始倒塌、这个时候再治疗难度很大。虽然IL-6抗体在CAR-T和儿童关节炎导致CRS有明显疗效，但在这些疾病中IL6水平比新冠感染高要。尤其CAR-T的CRS可能要高一两个数量级，所以原罗氏PD-L1开发负责人Dan Chen一直认为新冠的IL-6还不能算CRS。IL-6抗体在一类罕见T细胞变异导致的免疫增强疾病HLH的治疗中并无疗效。HLH因为T细胞变异无法分泌杀伤物质所以处于免疫抑制状态，而新冠感染一个突出特征是早期干扰素分泌不足、比干扰素分泌已经很低的非典病毒还要低。所以有人认为新冠CRS一方面处于相对免疫抑制状态、另一方面又有严重炎症，所以更像HLH、因此IL-6抑制剂用途有限。今天这个试验CRP水平显著下降但未能转化成疾病改善也说明天然免疫系统应答不力可能是比后天免疫应答过度是更严重问题。

虽然病毒是同一个病毒，但多数患者可以自己康复、所以调节患者自身免疫功能表面上看是一个不错的治疗策略。但如Yogi Berra所言理论上讲理论与实践没有区别，但实践上区别是大大的。除了干扰素在乙肝、丙肝的应用，增强自身免疫功能药物在治疗病毒感染进展非常缓慢。急性呼吸窘迫综合症（ARDS）是新冠的主要症状，多年来制药界在其它因素导致的ARDS药物开发上也是毫无建树。另一个常见的CRS症状是细菌感染造成的败血症，虽然业界强攻多年但百战百败。从新冠的这几个主要方面看制药业的技术尚没达到可以做到借力打力的水平，期望IL-6通路抑制剂能显著改善预后可能本来就有点不切实际。直接抑制病毒复制的蛋白酶抑制剂、阻止病毒进入细胞的ACE2融合蛋白、S蛋白抗体可能是更直接、更可靠的疗法，但这需要更长时间开发。

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