"肝癌大国"，对中国而言是一个沉甸甸的名号。根据世卫组织2018年发布的全球癌症统计报告（Globocan 2018），中国每年新发的肝癌达到39.3万例，死亡病例则有36.9万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第四、死亡数第二，更是占到了全球肝癌的50%以上。

       中国肝癌患者的5年生存率，目前只有约12%，在所有常见癌症中排名倒数第二，仅仅高于胰 腺癌。 50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期，目前临床治疗基本以介入治疗和多靶点TKI药物为主，但效果比较局限，患者的中位生存期只有一年左右。肿瘤免疫治疗，迈出了对中国患者意义非凡的一步。目前大热的免疫联合方案：A+T方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）、"可乐"（K药+仑伐替尼）组合、D+T组合（德瓦鲁单抗+tremelizumab）等实力不凡，使肝癌领域迎来免疫治疗元年。下面我们一起来看看这些免疫治疗方案。

       A+T方案

       A+T方案，获今年NCCN一线治疗推荐后，又在新一期《新英格兰医学杂志》（NEJM）上惊艳亮相。

       IMbrave 150是一项开放标签、国际多中心、随机对照临床Ⅲ期研究，旨在评价阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）用于未经治疗的晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。研究纳入了501例既往未接受过系统性治疗的、不可切除的肝细胞肝癌患者，按照 2：1 随机接受TA方案或索拉非尼治疗：试验组：阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg，静脉输注，每三周一次，对照组：索拉非尼，400 mg，每天2次。治疗持续直至发生不可接受的**可失去临床效益。OS和PFS为研究的主要终点。

       中位随访8.6个月，联合治疗组死亡96例（28.6%），索拉非尼组死亡65例(39.4%)(死亡HR=0.58；95%CI：0.42~0.79)。

       研究人员报告，与索拉非尼组相比，联合治疗组患者的12个月的OS更长（67.2% vs. 54.6%）。

       联合治疗组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为6.8个月（95%CI：5.7~8.3）和4.3个月（95%CI：4~5.6），因疾病进展而死亡的HR为0.59（95%CI：0.47~0.76）。

       不良事件方面，接受至少一剂阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗的患者中和至少接受一剂索拉非尼治疗的患者中，3级或4级不良事件发生率分别为56.3%、55.1%。最常见的不良事件为高血压，联合治疗组和索拉非尼组发生高血压的患者比例分别为15.2%、12.2%。

       IMbrave150研究是十多年来首个显示出能够改善既往未接受过系统治疗、不可切除的肝细胞癌患者OS的治疗方案，患者总生存和无进展生存期都较现有标准方案有统计学和临床意义的显著改善，"T+A"免疫联合治疗方案无疑是肝癌治疗领域令人振奋的突破。

       "可乐"组合

       "可乐"（K药+仑伐替尼）组合一线治疗不可切除的肝癌患者的临床研究KEYNOTE-524/Study116数据，在2018年ASCO年会上，首次公布便引起国内外众多学者关注。在2019年ESMO会议上，该联合方案更新了临床数据：在可评估的67位患者中，ORR高达44.8%，OS达到了史无前例的20.4个月，6%的患者肿瘤完全消失（CR），创下了肝癌治疗新历史。该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。

       在今年的ASCO壁报讨论中，也更新了该项研究的临床数据（摘要号：4519，壁报号：127）。中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。

       研究结果：

       1、中位OS：22.0个月(95% CI ,20.4~NE)；

       2、中位PFS：9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)；

       3、ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。

       4、 不良反应

       ≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

       D+T组合

       本届ASCO口头即将报告PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究。

       该试验共纳入332例对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：

       1、T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg D药 1个疗程后使用D药 [Q4W]

       2、T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg D药4个疗程后使用D药 [Q4W]

       3、单药D组：患者使用1500 mg（Q4W)

       4、单药T组：患者使用750 mg（Q4W).

       试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）：

       1、mOS：18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR)

       2、ORR：22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)

       3、3/4级不良反应：35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%

       我们不难看出T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的显著疗效。正在进行的HIMALAYA III期研究正在评估T300+D和D对索拉非尼一线治疗HCC的疗效(NCT03298451)，期待阳性结果！

       A+T、可乐组合和D+T组合纷纷荣登国际大会，我们期待更多阳性结果。免疫治疗给肝癌的治疗史翻开了全新的一页，距离攻克肝癌这个"大魔头"， 指日可待。

       参考来源：

       1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

       2.Fan J H, Wang J B, Jiang Y, et al. Attributable causes of liver cancer mortality and incidence in china[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, 14(12): 7251-7256.

       3.Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

       4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745

       5. 747P-Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results.