6月29日，Intercept公司宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝 脏纤维化的上市申请被FDA拒绝（完全回应函CRL）。受此消息影响，Intercept股价盘前暴跌38%，市值蒸发10亿美元从25亿美元跌至15亿美元。

       对于此次拒绝的理由，FDA认为中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，并建议Intercept提供正在进行的REGENERATE后续有效性和安全性数据，以评估是否达到获益风险比。

       （资料来源：Intercept官网）

       奥贝胆酸治疗NASH的临床研究REGENERATE最初计划采用复合终点：肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例，肝 脏蓄积脂肪被清除且纤维化程度没有恶化的患者比例。后来改为只需达到其中一个终点即可。

       2019年10月，柳叶刀杂志发表了REGENERATE的中期数据，治疗18个月的纤维化改善（≥1级）且NASH没有恶化的终点达到。

       （资料来源：The Lancet）

       奥贝胆酸（Obeticholic acid，商品名：Ocaliva）由Intercept研发，是一种法尼酯X受体特异性激动剂。2016年5月美国FDA有条件加速批准其用于治疗原发性胆汁性胆管炎，是近20年来首 个获批治疗原发性胆汁性胆管炎的药物。PDB数据库显示，在全球市场上自2016年奥贝胆酸上市以来其市场规模不断扩增，2019年销售额2.5亿美元。

       此次奥贝胆酸延缓上市，会影响国内哪些药企？

       ♦ 一方面，国内正在开发奥贝胆酸仿制药的药企受到影响，正大天晴首当其冲。

       根据"药物临床试验登记与信息公示平台"数据，正大天晴、复旦张江、恒瑞等均开展了奥贝胆酸的临床研究。

       （资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）

       其中，正大天晴进展最快，2019年6月就已提交3类仿制药用于NASH上市申请，2020年5月提交用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的上市申请。

       （资料来源：CDE）

       此次，奥贝胆酸被拒，笔者认为正大天晴3类仿制药的上市进度也会受到影响，NMPA会更加谨慎地审评相关临床数据。

       ♦ 另一方面，国内外NASH研发热度或许会稍微降温。

       目前，国外已有一个NASH药物上市，就是印度的Saro glitazar。

       2020年3月，印度药企的Saro glitazar获得印度药品管理局批准，Saro glitazar成为全球首 个获批用于治疗NASH的药物，正式拉开NASH江湖大幕。Saro glitazar为PPARα/γ双重激动剂，于2013年9月在印度上市，用于他汀类药物无法控制的血脂异常/高甘油三酯血症的II型糖尿病患者治疗；2020年1月，该药适应症获批扩大至II型糖尿病患者治疗。

       除此之外，进度最快的就是Intercept的奥贝胆酸了。Intercept于2019年9月向FDA提交了奥贝胆酸治疗NASH适应症的新药申请，并被授予优先审评资格，在2020年1月，Intercept发布公告称FDA推迟了PDUFA的日期，由原定的3月26日延后到6月26日，推迟了整整3个月。

       国外进入Ⅲ期临床的NASH/NAFLD药物

       （根据公开资料整理，如有不全处，欢迎补充）

       国内众多药企也在积极布局NASH领域，其中候选药物多采取与国外公司合作的方式。

       2019年2月，歌礼制药与3-VBiosciences就TVB-2640达成战略合作与大中华区独家开发协议，TVB-2640（歌礼代号：ASC40）是一种脂肪酸合成酶抑制剂，是治疗NASH的候选药物，目前处于临床Ⅱ期。

       2019年6月，拓臻生物与Genfit签订协议，拓臻生物出资2.28亿美元的前期付款及里程碑付款，获得了Elafibranor在NASH和PBC等适应症的大中华区独家开发、注册和商业化权益，目前处于临床Ⅲ期阶段。

       2020年6月，ASC40的Ⅱ期临床数据显示其显著降低了肝 脏脂肪含量（此试验的主要疗效终点），50mg组别中，肝 脏脂肪降低30%以上的患者比例为61%vs对照组11.1%。该指标的横向参考比较：吉利德的Firsocostat为47.8%vs对照组15.4%，诺华的Tropiflexor为64%vs对照组20%，Madrigal的Resmetirom为74.4%vs29.4%。ASC40的研发在国内处于第一梯队，若能顺利上市，则具有先发优势。

       国内NASH/NAFLD药物研究进展

       （根据公开资料整理，如有不全处，欢迎补充）

       除此之外，正大天晴、东阳光等药企也均有布局，但均处于临床Ⅰ期。

       400亿美元NASH江湖

       非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化，其中，NASH是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症，是NAFLD中较严重的一种类型。如不治疗，单纯性脂肪肝可能发展为NASH，而后者进展为肝硬化。NASH患者数量庞大，全球患病人数大约占全球总人口的2-3%，中国发病率略低于西方。

       据EvaluatePharma预测，到2025年，全球NASH药物市场规模将达到400亿美元，如此庞大的市场，NASH江湖急需重磅炸 弹的来临。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。