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卡培他滨国内上市20年,一文盘点其伟大征程

https://www.cphi.cn   2020-07-03 10:49 来源:CPhI制药在线 作者:小饼

作为氟尿嘧啶的前体口服制剂,卡培他滨使用非常便捷,是临床广泛应用的经典化疗药物之一,近二十年来一直在乳腺癌的全程管理中担任着不可或缺的角色。今天我们就来盘点下这个经典化疗药的伟大征程。

       卡培他滨

        氟尿嘧啶应用于临床治疗已有半个多世纪的历史。作为氟尿嘧啶的前体口服制剂,卡培他滨使用非常便捷,是临床广泛应用的经典化疗药物之一。卡培他滨于2001年在国内上市以来,应用范围不断扩大,从晚期阶段治疗到辅助、新辅助治疗,无论是HER2阴性乳腺癌/三阴性乳腺癌、还是HER2阳性乳腺癌,卡培他滨都能带来获益。近二十年来一直在乳腺癌的全程管理中担任着不可或缺的角色。今天我们就来盘点下这个经典化疗药的伟大征程。

       卡培他滨独特的给药方式成为节拍化疗的理想选择

       节拍化疗是指长期以低剂量、高频次、无间歇或短间歇的给药方式,达到控制肿瘤生长的目的,是近年来新兴的维持治疗模式。卡培他滨以其口服方便和剂量灵活的特点,成为了节拍化疗的理想选择。在HER2阴性晚期乳腺癌中,节拍卡培他滨治疗取得了重要进展:VICTOR-2研究入组了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者,根据患者既往是否接受过挽救性化疗分为一线治疗组和二线治疗组。所有患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d,每周第1,3,5天服药,卡培他滨500mg,每天3次,连续服药;用药直至疾病进展。主要研究终点为24周的临床获益率(CBR)。研究共入组86例患者,其中65%的患者为HR+患者,35%为三阴性乳腺癌。在HR+患者中,接受联合节拍化疗方案的临床获益率为55.8%,其中一线治疗患者和二线治疗患者临床获益率分别为50%和60%。

       卡培他滨联合靶向治疗方案用于HER2阳性晚期乳腺癌取得卓越成效

       在与其他靶向药物联合方面,吡咯替尼Ⅱ期临床研究显示,对于既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗,且化疗不超过2线的HER2阳性晚期乳腺癌患者,卡培他滨联合吡咯替尼方案优于卡培他滨联合拉帕替尼方案(中位PFS分别为18.1个月和7.0个月);对于既往经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,PHENIX研究表明,相比吡咯替尼单药,卡培他滨联合吡咯替尼方案具有更好疗效(中位PFS分别为11.1个月和4.1个月)。

       基于上述两项研究结果,《2020 CSCO乳腺癌临床诊疗指南》提出,对未使用过曲妥珠单抗或符合再使用人群,增加吡咯替尼联合卡培他滨方案;对于曲妥珠单抗治疗失败人群,吡咯替尼联合卡培他滨调整为 I级推荐。

       CREATE-X研究奠定卡培他滨TNBC术后辅助治疗标准地位

       2017年,新英格兰医学杂志发表了一项来自日本和韩国的JBCRG04(CREATE-X)研究,旨在探索卡培他滨辅助治疗用于术前新辅助化疗未达pCR(病理完全缓解)患者的疗效与安全性。这是一项多中心的III期临床研究,入选910例经过新辅助化疗后未达到病理学完全缓解的HER2-乳腺癌患者,分别接受标准治疗作为对照组或在标准治疗基础上加用卡培他滨(2500mg/m2/d,第1-14天给药,每3周1个周期,共给予8个周期治疗)。重要终点是DFS,次要终点是OS和安全性。

       研究结果显示,加用卡培他滨治疗组与对照组5年DFS率分别是74.1%和67.7% (HR=0.7,单边P=0.005),有显著统计学差异。两组5年OS率也有显著差异:89.2% vs 83.9% (HR=0.6,P<0.01),加用卡培他滨的获益情况在所有亚组中均有体现,特别对于三阴性乳腺癌患者。

       这项研究因为与临床实践密切相关,能够很快的助力临床决策,实用价值非常高。因此被评价为新辅助化疗后未达到pCR患者的重大发现,一举打破了CREATE-X研究之前不认可更多的化疗会带来生存获益的观点。

       CBCSG 010研究开启TNBC辅助治疗新篇章

       CBCSG-010研究于中国35个中心进行,纳入标准为18-70岁初诊、术后单边浸润性乳腺癌,既往未接受过新辅助治疗且经组织学和免疫组织学确诊为三阴性的早期(M0)乳腺癌患者。

       2012年6月-2013年12月间,共纳入636例患者,其中585例三阴性乳腺癌患者符合入组标准;将患者随机分为两组,对照组(n=288)接受3个周期多西他赛序贯3个周期氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(T-CEF)方案,卡培他滨组(n=297)接受3个周期卡培他滨+多西他赛序贯3个周期卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺(TX-CEX)方案。主要终点是5年DFS率;次要研究终点包括无复发生存(RFS)率、无远处转移生存(DDFS)率、总生存(OS)率和安全性。

       中位随访时间为67个月,卡培他滨组5年DFS率(86.3% vs. 80.4%;HR=0.66;95% CI:0.44~0.99;P=0.044)、5年RFS率(89.5% vs. 83.1%;HR=0.59;95% CI:0.38~0.93;P=0.02)和5年DDFS率(89.8% vs. 84.2%;HR=0.63;95% CI:0.40~1.0;P=0.048)均显著高于对照组,两组5年OS率相似(93.3% vs. 90.7%;HR=0.67;95% CI:0.37~1.22;P=0.186)。未发现在任何亚组中存在交互作用,但是存在极高风险因素的患者(如N+、T3),可能从加入卡培他滨的治疗中获益更大。

       CBCSG-010是全球第一项针对TNBC进行的将卡培他滨加入标准的多西他赛/蒽环类药物辅助化疗的临床研究,TX-CEX方案可显著改善三阴性乳腺癌的生存结局,有望改变临床治疗格局。

       2020年,CBCSG-010研究正式发表在Journal of Clinical Oncology(JCO,IF=28)上,这是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个登顶JCO的临床研究。研究证实了TX-CEX方案可显著改善TNBC的生存结果,这对于TNBC临床疗效的提高具有重要意义。

       经过近二十年的发展,卡培他滨在国内已经成为乳腺癌全程管理不可或缺的一部分。不管是在早期还是晚期乳腺癌治疗中,无论是HER2阴性还是HER2阳性乳腺癌,卡培他滨都能带来获益,目前卡培他滨仍然在不断开拓乳腺癌治疗疆域,我们拭目以待。

       参考来源:

       1.M E Cazzaniga, L Cortesi , A Ferzi, et al. Metronomic Chemotherapy With Oral Vinorelbine (mVNR) and Capecitabine (mCAPE) in Advanced HER2-negative Breast Cancer Patients: Is It a Way to Optimize Disease Control? Final Results of the VICTOR-2 Study[J].Breast Cancer Res Treat.2016 ;160(3):501-509.

       2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南[M]北京: 人民卫生出版社, 2020.

       3.Fei Ma, Quchang Ouyang, Wei Li, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study[J].J Clin Oncol .2019 ;37(29):2610-2619.

       4. Zefei Jiang, et al. Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study. ASCO 2019 abstract 1001.       

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