近日，阿斯利康与第一三共在抗体偶联药物（ADC）领域达成重磅合作，双方将共同负责DS-1062在日本以外的全球市场的开发和商业化、利润平分。该合作协议涉及金额高达60亿美元，包括10亿美元预付款、10亿美元注册里程金、40亿美元销售里程金，是ADC药物领域的一次大手笔交易。

       图一 DS-1062临床研究（参考：clinicaltrials.gov）

       DS-1062是第一三共开发的一款靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），clinicaltrials.gov官网显示，该药物目前注册了两项临床研究，其中一项正对实体瘤（包括非小细胞肺癌、三阴乳腺癌）的Ⅰ期临床研究已经开始招募；另一项针对转移性非小细胞肺癌的临床研究尚未开始招募。

       长期以来，第一三共非常注重ADC药物领域，DS-1062是其肿瘤管线中三个核心ADC产品（DS-8201，DS1062，U3-1402）之一，该药物分子是通过四肽结构连接子（linker）将靶向Trop-2的人源单克隆抗体与新型毒素分子DXd偶联得到。

       Trop-2（人滋养层细胞表面抗原2）是一种在乳腺癌、结直肠癌、肝癌等诸多癌症细胞表面高表达的跨膜蛋白，特别是在三阴乳腺癌中，Trop-2阳性率超80%。并且，研究发现，TROP-2与肿瘤生长和患者预后较差密切相关。因此，TROP-2可以作为理想的癌症靶点。临床前研究显示，DS-1062可高选择性识别肿瘤细胞表面Trop-2受体，并内化进入肿瘤细胞，在细胞内溶酶体的作用下四肽连接子发生断开，释放出毒素（DXd）杀伤肿瘤细胞。

       图二 毒素DXd结构

       此外，该ADC药物使用了活性高、对正常细胞**低的毒素DXd（图二）；所使用的连接子酶切四肽（GGFG）有固定的氨亚甲基空间，相比传统对氨基苄基空间，可降低疏水性，也可确保在体循环内保持稳定。

       图三 FDA批准的抗体偶联药物（ADC）

       抗体偶联药物（ADC）被誉为"生 物 导 弹"，自2000年第一款ADC药物诞生后，陆续有ADC药物出现，并由多款成功上市，特别是在2019年，有三款ADC药物获FDA批准上市，包括罗氏旗下的慢性大B细胞淋巴瘤药物Polivy、Seattle Genetics旗下的局部晚期或转移性尿路上皮癌药物Padcev、第一三共旗下的HER2阳性乳腺癌药物Enhertu。

       我国在ADC药物领域也是如火如荼，荣昌生物的RC48-ADC（RC48）是我国首个批准进入临床研究的ADC药物，该药物用于治疗HER2过度表达的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，其曾受国家"重大新药创制"科技重大专项实施管理办公室推荐进入快速审批通道。目前，国产ADC药物进入临床研究后期的还有百奥肽的BAT8001和科伦药业的A166。

       去年，第一三共和阿斯利康曾就靶向HER2的抗体偶联药物DS-8201达成一项高达69亿美元的合作，该药物已经在去年年底获批上市（商品名：Enhertu）。此次是第一三共和阿斯利康在ADC领域的第二项重磅合作，也显示了阿斯利康高度肯定DS-1062的开发前景，希望后期开发顺利，早日上市，造福广大患者。

       参考资料：

       1. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=DS-1062&cntry=&state=&city=&dist=；

       2. https://mct.aacrjournals.org/content/18/11/2043。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。