近日诺华（Novartis）公司宣布，一项针对asciminib(ABL001，图一)的三期临床研究（ASCEMBL）达到了主要终点。该临床研究是一项多中心、开放标签、随机临床试验，比较了asciminib与bosutinib治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）的疗效，入组患者之前至少接受过2次酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，且表现耐药或者对药物不耐受。临床研究结果显示：在24周主要分子反应(MMR)率方面，asciminib明显优于bosutinib。

       图一 asciminib结构式

       asciminib是诺华旗下一款新型的别构抑制剂，靶点是ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）。近年来，该类药物（别构抑制剂）被认为是克服TKI耐药和不耐受最有前景的药物开发方向之一。从定义来讲，别构抑制剂是导致别构导致酶活性降低的物质。一般地，酶分子的非催化部位与某些化合物以非共价可逆地结合后发生构象的改变，进而改变酶活性状态，称作酶的别构调节；有该类调节作用的酶称作别构酶；而能使酶分子发生别构作用的物质称作别构剂。如因别构导致酶活性增加的物质称作别构激活剂，反之称作别构抑制剂。asciminib就是一个典型的别构抑制剂。

       据悉，很长一段时间里，慢性髓性白血病患者的生存期仅为3-5年，且会迅速从慢性白血病转变为侵袭性、致命性的急性白血病。直到2001年靶向Abl1的ATP结合活性位点药物--Gleevec(imatinib)问世，慢性髓性白血病十年生存率提升到了84%，大大改变了治疗现状，但仍然存在多数患者需要持续使用强效激酶抑制剂等问题，使得慢性髓性白血病药物的开发陷入了瓶颈期，直到别构抑制剂的出现打破了这一瓶颈。

       诺华（Novartis）公司最初在2017年公布了靶向Abl1致癌融合药物asciminib(ABL001)的试验数据。诺华公司的研发人员指出，一般靶向Abl1的分子设计都针对直接结合活性位点，而asciminib靶向的是激酶非活性位点，作用机制类似蛋白调控的自然机理，是在蛋白尾端加入一条脂肪链。

       早期临床研究显示，对其他激酶抑制剂耐药或不耐受的患者使用asciminib后，肿瘤可以得到有效抑制。同是，研究人员还发现，将asciminib与nilotinib联用（即别构抑制剂+活性位点抑制剂）可在治疗上起到互补作用，可有效控制癌症的进展，并在结束用药后不易复发。2019年第七届美国血液肿瘤学会年会（SOHO 2019）公布了asciminib+imatinib（伊马替尼）对既往≥2种TKIs耐药/不耐受的慢性粒细胞白血病患者的治疗作用，结果显示该联合疗法具有优秀的疗效，且具有较好的安全性/耐受性

       与此同时，一项公布在权威期刊《新英格兰医学》的临床研究评估了asciminib单药在费城染色体阳性（Ph+）白血病患者中的安全性和疗效。该临床研究招募了150名患者（141名处于慢性期、9名处于加速期），这些患者之前至少接受了两种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗。入组人员每日一次或两次接受asciminib治疗，剂量范围为10-200 mg，中位随访时间14个月。结果显示，asciminib治疗的临床反应持久，且具有较好的耐受性和疗效。

       由此可见，asciminib单药或与其他药物（如nilotinib、imatinib）联用治疗慢性粒细胞白血病具有很好的疗效和安全性。此次asciminib三期临床研究获得积极结果，必将加速其上市步伐，让我们拭目以待。

       参考资料：

       1. https://www.targetedonc.com/view/novel-stamp-inhibitor-asciminib-meets-primary-end-point-in-phase-3-study-of-chronic-myeloid；

       2. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-continues-innovate-cml-long-term-treatment-free-remission-results-following-tasigna-use-and-promising-combination-data-investigational-compound；

       3. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-novel-stamp-inhibitor-asciminib-abl001-meets-primary-endpoint-phase-iii-chronic-myeloid-leukemia-study;

       4. a Novel and Specific BCR-ABL1 Inhibitor, Plus Imatinib in Previously Treated Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients: Phase 1 Study Results. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, 2019；

       5. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med， December 12, 2019.