百济神州Bcl-2抑制剂国内申报临床 Best-In-Class潜力品种

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来源：CPhI制药在线

2020-09-28

近日，CDE官方网站公布的信息显示，百济神州自主研发的1类新药BGB-11417薄膜包衣片申报临床试验，已获得了CDE的受理承办。

近日，CDE官方网站公布的信息显示，百济神州自主研发的1类新药BGB-11417薄膜包衣片申报临床试验，已获得了CDE的受理承办。据悉，BGB-11417是一款高选择性的Bcl-2抑制剂，此次为该产品首次在中国申报临床。

百济神州Bcl-2抑制剂BGB-11417薄膜包衣片的国内临床申请

资料来源：CDE

Bcl-2抑制剂

BCL-2 在细胞凋亡中发挥重要作用，且在某些类型癌症中过度表达，与耐药的形成相关；在有些血癌和其它肿瘤类型中，Bcl-2蛋白的积累会导致肿瘤细胞无法进入细胞凋亡过程，是血液癌症治疗的一个新靶标。

Bcl-2抑制剂可以通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。因此，靶向Bcl-2家族蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药，Bcl-2抑制剂成为诱导肿瘤细胞凋亡的新型药物。

另外，Bcl-2抑制剂可能使Bcl-2蛋白高表达的恶性肿瘤细胞能够恢复正常的凋亡通路，使这些细胞对传统化疗更敏感，尤其适应于不能耐受高剂量化疗的患者。

潜在Best-In-Class的Bcl-2抑制剂

BGB-11417是百济神州自主研发的一款Bcl-2抑制剂，具有高选择性。根据百济神州公开发布的资料，BGB-11417已在血液肿瘤模型中展示出了抗肿瘤活性，并具备了诸多潜在的比较优势：

BGB-11417对Bcl-2的选择性相对于Bcl-xL更高，高选择性有望解决Bcl-2抑制剂的耐药问题；已在血液肿瘤模型中展示除了抗肿瘤活性；在生化和细胞分析中，BGB-11417表现出了较强的疗效和选择性；同时，潜在治疗适应症不光局限于血液肿瘤，也可通过提高剂量的方式用于实体瘤适应症。

鉴于上述这些潜在的比较优势，这款小分子创新药BGB-11417有可能成为潜在的Best-In-Class第二代Bcl-2抑制剂产品。

全球已上市的Bcl-2抑制剂

2016年4月，由艾伯维和基因泰克共同开发的Bcl-2抑制剂药物Venetoclax经FDA批准上市，用于治疗染色体17p缺失引起的慢性淋巴细胞性白血病。

作为全球首个获批的Bcl-2抑制剂，Venclexta是一种口服、强效的Bcl-2选择性抑制剂，能够与BCL-2蛋白特异性结合并且抑制其功能。临床实验发现Venetoclax 在慢性淋巴细胞白血病中的疗效显著，无论患者是否存在 17p 缺失或者 TP53 突变以及其他不良预后的染色体异常，Venetoclax 与利妥昔单抗联用均表现出了良好的治疗获益。目前，Venclexta已获批慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病两大适应症。

2019 年，Venclexta的全球销售额为7.92 亿美元，同比增长 130%。值得关注的是，艾伯维加紧布局了Venclexta在中国市场的上市计划，已开展了2项Ⅲ期临床及1项Ⅱ期临床试验，覆盖了急性髓系白血病、初治急性髓系白血病及伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病。

然而，患者长期使用Venetoclax后出现了对该药物的抗性。《Cancer Cell》上的一篇研究论文显示，线粒体重编程是恶性淋巴瘤中Bcl-2抑制剂抗性产生的原因，使用Bcl-2抑制剂结合代谢调节剂的组合疗法可以解决对Venetoclax的耐药。

在血液肿瘤模型的研究中，百济神州的BGB-11417已展示出了抗肿瘤活性，并具有一定潜在优势，鉴于更好的对 Bcl-2 相对于 Bcl-xL 的选择性，BGB-11417有望克服Venclexta临床使用中产生的耐药性。

已登记的临床试验

Clinicaltrials网站显示，目前BGB-11417正在澳大利亚进行一项针对成熟B细胞恶性肿瘤患者中的1a/1b期开放标签、剂量递增和扩展研究。该研究拟招募116名受试者，探索单药使用或泽布替尼联合用药的最大耐受剂量（MTD）及推荐使用的Phase 2剂量，评估剂量递增给药方案患者的安全性和耐受性。

临床试验

资料来源：ClinicalTrials

这项研究已在今年3月正式开始，目前正在患者招募。整个试验预计2023年1月完成。

国内同类在研产品

截至目前，国内的本土制药企业已经布局了多款Bcl-2抑制剂产品，其中亚盛药业的AT-101目前处于Ⅱ期临床，拟用于胶质母细胞瘤及复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的治疗，是进展最快的国产Bcl-2抑制剂在研产品。除了AT-101之前，亚盛药业旗下的在研Bcl-2抑制剂APG-1252和APG-2575、广州麓鹏制药的 LP-108处于Ⅰ期临床阶段。

7 月中旬，复星医药在研1 类新药Bcl-2抑制剂产品FCN-338 片获临床默示许可，拟用于治疗血液系统恶性肿瘤。值得一提的是，FCN-338 片已于今年 5 月获得了FDA 的药品临床试验批准，即将在美国开展 I 期临床试验。

作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。