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槲皮素的心血管保护作用及其新剂型的研究现状
2021-01-07 15:32来源:CPhI制药在线 作者:小泥沙
槲皮素对心血管系统疾病有治疗作用,但因其水溶性极低,口服吸收差,生物利用度低,槲皮素在心血管疾病新剂型中的研究应用也越来越受到关注。

槲皮素

       随着中草药的开发利用,较多的中药材及食物中发现含有槲皮素, 如芦丁、连翘、洋葱、蔓越莓、苹果中都含有槲皮素及其衍生物。槲皮素是研究较为广泛的黄酮类化合物之一,其强大的抗氧化和抗炎活性已被充分证明, 具有很强的生物学活性及广泛的药理作用。槲皮素对心血管系统疾病有治疗作用,但因其水溶性极低,口服吸收差,生物利用度低,槲皮素在心血管疾病新剂型中的研究应用也越来越受到关注。

       1、改善心脏功能,减轻心肌肥厚

       研究发现槲皮素可以抑制腹主动脉缩窄的心肌肥大并改善心脏舒张功能,在原代心肌细胞中,槲皮素能显著减少血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥厚的表面积和心房促钠尿因子 mRNA 水平,同时槲皮素能增加蛋白酶体 GSK3 的活性。在自发高血压大鼠中,槲皮素能减轻高血压病,显著减少左心室与体重的比率。体外实验发现,槲皮素能浓度依赖性的抑制亮氨酸掺入 H9C2 细胞,并减少肥大细胞的表面积,表明槲皮素能有效抑制血管紧张素 II 诱导的 H9C2 细胞的肥大。此外,抑制心肌肥厚可以有效的减少心血管疾病的死亡率,在腹主动脉缩窄术后 3 周的大鼠与假手术组大鼠比较,心脏体重比率增加,而服用槲皮素手术组心肌肥厚完全被抑制,相关的丙二醛产物也明显减少。在模型组 ERK1/2,p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性明显随压力负荷的增加而增加,应用槲皮素处理后,这些蛋白活性被抑制,表明槲皮素可以抑制压力性心肌肥厚的发展,并能通过减少氧化应激状态和抑制 ERK1/2、p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性发挥保护作用。

       2、抗血小板,防止血栓形成

       糖尿病与心血管罹患风险存在相关,有学者在 1 型糖尿病模型鼠中,探讨了槲皮素对血小板功能及含铁氯化物诱导形成的颈动脉血栓的作用。研究发现服用槲皮素的糖尿病模型鼠比未服用槲皮素对照组大鼠相比,保持了明显的较高的血流速度。此外槲皮素处理组能显著的减少糖尿病引起的血小板高聚集性,表明槲皮素可以有效的抑制糖尿病中血栓的形成,在糖尿病治疗中可作为一种抗血小板药物进行应用。此外,槲皮素可以抑制由胶原,二磷酸腺苷及花生四烯酸引起的血小板聚集、激动剂诱导的 GPIIb/IIIa 活化,同时槲皮素还能抑制血小板颗粒的胞外分泌。槲皮素可以完全抑制 PI3K 和 Src 激酶,适度抑制 Akt1/2 ,并轻度抑制 p38及 ERK1/2。将槲皮素与二磷酸腺苷和凝血噁烷 A 抑制剂联合应用可以有效抑制血小板的延展。槲皮素的抗血小板聚集效果还与 Fyn 激酶的活性抑制及 Syk、PLCγ2 的酪氨酸磷酸化有关。

       3、扩张血管降血压

       临床实验发现,槲皮素摄入大于 500 mg/d 超过 8 周,可以有效的降低收缩压和舒张压。在动物实验中,有研究者从肾动脉高压大鼠观察到槲皮素可以直接影响大鼠的主动脉压力,发现 5 ~ 10 mol/L 的槲皮素可以迅速缓解由乙酰胆碱引起的高血压大鼠的血管压力,表明槲皮素可通过减少血管弹性来降低血压。而在自发性高血压大鼠中也能观察到槲皮素的抗高血压效果。

       4、改善冠状动脉血循环

       有学者研究槲皮素对稳定型冠心病( CHD) 患者中心血流动力学和心肌缺血参数的影响, 根据 24 h 动态心电图监测,在槲皮素治疗的影响下,室性早搏( PVC) 数量显著减少,显示了槲皮素在 CHD 条件下的心脏保护特性。研究槲皮素和代谢物对 U46619 诱导收缩的影响,通过制备猪冠状动脉部分用于等长张力记录或测定 cGMP 含量,证明了槲皮素可选择性的调节猪分离的冠状动脉中 cGMP 依赖性松弛和相关耐受性,通过内皮依赖性作用抑制受体介导的猪分离冠状动脉收缩,这有益于治疗心绞痛患者。

       槲皮素在心血管疾病方面具有一定的疗效,然而其低水溶性限制了生物利用度,影响了槲皮素的治疗效果。虽然槲皮素与其他药物联用,可以改善口服吸收差的缺点, 但其口服生物利用度依然很低,为提高槲皮素的生物利用度,提高药物的疗效,国内外学者通过大量的实验,将其制备成不同剂型,主要有纳米制剂、脂质体、自微乳、固体分散体、胶束、包合物等剂型, 这些剂型不仅能提高槲皮素的生物利用度,也为槲皮素的临床应用奠定了基础。

       1、纳米制剂

       采用单乳液溶剂蒸发技术开发了基于聚丙交酯 -羟基乙酸共聚物( PLGA) 聚合物的槲皮素纳米粒子,并对其进行体外评价,结果表明与纯槲皮素相比,其体内利尿活性更好,PLGA 聚合物基纳米粒子可能是槲皮素递送的潜在选择。口服槲皮素纳米结晶混悬液能明显改变药物在大鼠体内药物动力学过程, 促进药物的吸收, 有效地提高口服生物利用度。有学者开发了双重乳化液( DE) ,其中混合了橄榄油,亚麻籽油和鱼油作为油相,槲皮素被包含在 O /W 纳米乳液( QN) 中,因此可以在水相中自由分散, 显著改善了 DE /QN 的氧化稳定性,将槲皮素包含其中,可以提高药物的稳定性。此外,有学者利用大鼠原位肠灌注法和相对生物利用度实验方法,对比研究槲皮素混悬液、磷脂复合物、纳米结构脂质载体3 种剂型的体内、外生物学特性, 结果显示槲皮素纳米结构脂质载体通过提高檞皮素的脂溶性和水溶性, 增加被动渗透, 从而提高了檞皮素的口服生物利用度。利用低温乳化蒸发-固化法制备槲皮素负载纳米脂质载体( QT-NLC) , 结果表明, QT-NLCs 可以促进槲皮素的渗透,增加槲皮素在表皮和真皮中的滞留量,增强槲皮素发挥药效。

       2、自微乳

       利用星点设计-效应面法优化处方,制备槲皮素自微乳制剂。当油酸,聚乙二醇,甘油酯-聚氧乙烯 3,5蓖麻油-二乙二醇单乙基醚,三者比例为 27.0:55.6:17.4( w:w:w) 时乳化迅速,溶解度为 67.87 mg·g -1,用水稀释 50 倍后平均粒径为 25.26 nm, Zeta 电位为 -6.73 mV。制备的槲皮素自微乳制剂质量稳定,工艺简单,为槲皮素在心血管系统中新剂型的开发提供依据。有学者制备姜黄素-槲皮素自微乳( CUR-QUE-SMEDDS) 给药体系, 选择 Capryol 90 为油相,Cremophor RH40 为表面活性剂,Transcutol HP 为助表面活性剂,制备的 CUR-QUE-SMEDDS 为澄明液体,流动性、稳定性良好,遇水可自发形成 O /W 型微乳,可以增加疏水药物姜黄素和槲皮素的溶解度,改善姜黄素在炎症表面分布,促进吸收,发挥两者的协同效果,从而增强疗效。

       3、分散体

       有学者介绍了一种创新的荧光基单油酸基cubosome 分散体,由丹磺酰基与 PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物PF108 的亲水臂末端缀合,这种新型荧光标记嵌段共聚混合物可有效稳定水溶液中立方体制剂, 用其包封槲皮素, 不会破坏槲皮素的形态和结构, 这种新的 cubosome 制剂在分子纳米医学中有一定的潜在用途。以聚乙烯吡咯烷酮( PVP)联用轻质碳酸钙( PCC) 为载体制备槲皮素固体分散体, 得到 PVP联用 PCC 作为混合载体所制备的槲皮素固体分散体具有速释效果,能显著改善槲皮素的溶出行为,且稳定性良好。

       4、胶束

       采用薄膜水合法制备含槲皮素 的混合聚合物胶束( MPM) 。体外释放实验证明,与自由槲皮素相比,MPM 表现出槲皮素 的持续释放,与纯槲皮素 相比, MPM 在水性介质中高度稳定,槲皮素的溶解度也显著提高。通过壳聚糖衍生化制成新型胶束载体材料 N- ( 4-咪唑甲基) -羟乙基壳聚糖( MHC) ,通过对其体内外释放实验表明,槲皮素-MHC 呈现明显的缓释特征,与槲皮素溶液相比,槲皮素-MHC 胶束能明显改善药物在体内的滞留时间,AUC 显著升高,从而增强其药效。

       槲皮素具有很广泛的药理学活性,特别是在心血管方面具有很广泛的药理作用,不仅可以降血压、降血脂,还具有抗血栓,抑制心肌肥厚等作用,具有很大的临床应用前景。但是槲皮素的吸收依然是一个尚在解决中的问题,如何提高槲皮素的吸收率需要进一步的研究和探讨;其次槲皮素的研究大部分集中在细胞和动物实验,人体和临床实验研究方面的论证还不够丰富,期望未来在槲皮素的临床应用方面能有更大的进展,充分的挖掘其应用于心血管疾病治疗的潜能。

       参考文献:

       [1]陈振华,胡晓艳,赵滕,许泉,王静,熊印华,周斌.槲皮素对心血管系统疾病的影响及其新剂型研究进展[J].时珍国医国药,2019,30(02):440-443.

       [2]梁艳玲,蒋威.槲皮素的心血管保护作用研究进展[J].解剖学研究,2018,40(05):444-448.

       作者简介:小泥沙,食品科技工作者,毕业于华南理工大学食品科学与工程学院,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。       


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