前言

       近日，欧盟委员会（EC）批准了RINVOQTM（upadacitinib，15mg），作为一种每日一次的口服选择性可逆JAK抑制剂，用于治疗对一种或多种DMARDs应答不足或不耐受的成人患者的活动性银屑病关节炎(PsA)。RINVOQ可用作单药治疗或与甲氨蝶呤联合用药。RINVOQ也适用治疗对常规治疗应答不足的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。EC的批准基于三项关键临床试验-SELECT-PsA 1、SELECT-PsA 2和SELECT-AXIS 1的数据支持，证明了RINVOQ在改善多种疾病活动度指标中的疗效。

       Upadacitinib

       Upadacitinib是一款由艾伯维开发的新型JAK1抑制剂。2019年8月，Upadacitinib在美国获得全球首批，用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。2019年12月，Upadacitinib获得欧盟批准，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者。在RA中，Upadacitinib批准的剂量为15mg。

       目前，艾伯维正在开发Upadacitinib治疗多种炎症性疾病，包括银屑病关节炎（PsA）、RA、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、克罗恩病（CD）、特应性皮炎（AD）、溃疡性结肠炎（UC）、巨细胞动脉炎（GCA）。业界对Upadacitinib的商业前景非常看好。医药市场调研机构EvaluatePharma之前发布报告预测，Rinvoq在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元，成为全球第5大畅销抗风湿药物。

       2020年11月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示，艾伯维（AbbVie）公司upadacitinib片和elsubrutinib(ABBV-105)胶囊获得三项临床试验默示许可，拟开发两款药物联合治疗中重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）。Elsubrutinib是艾伯维开发的一款不可逆BTK抑制剂，目前尚未在任何地区获批上市。

       Upadacitinib合成路线概览

       WO 2011068881 A1

       美国专利WO 2011068881 A1报道了乌帕替尼的合成方法。该方法以炔基酸酯化合物1为起始化合物，经两步氢化，以及化学拆分步骤，得到手性羧酸吡咯杂环化合物。而后，经游离、酰氯化、取代反应得到关键中间体6。而后中间体6经亲核取代反应得到中间体8。中间体8脱boc后，在劳森试剂（Lawesson reagent）的催化下发生分子内环化反应，得到中间体9。最终，经脱Cbz保护基，CDI成脲基，NaOH脱吡咯Ts保护基，得到目标产物。该路线合成步骤较长，需要使用两次钯催化氢化;另外手性拆分收率较低，合成成本较高。反应中两个关键中间体对接反应需要使用氢化钠，环合反应需要使用价格较贵而且恶臭含硫的劳森试剂，致使工艺放大具有一定难度和危险性。另外，多次脱胺基保护基降低了路线的效率。

       WO 2017066775 A1

       PCT专利WO2017066775A公开了乌帕替尼的改进合成方法。该路线以化合物12作为起始原料，经4步反应得到羧酸中间体16。而后，在Ru金属催化剂催化下氢化还原，并通过化学拆分的方法得到了手性中间体17。而后，进一步得到关键中间体6。中间体6与中间体19在碱的作用下亲核取代得到中间体20。最终，得到目标产物。该路线仍然有较多的金属催化剂的参与。通过化学拆分的方法得到关键中间6，其合成效率比较低。

       分析上述专利路线发现，其手性关键中间体6的构建是upadacitinib合成路线的核心之一。关于关键中间体6的合成方法也有多篇专利报道。

       CN 111217819 A

       中国专利CN 111217819 A中报道了关键中间体6的合成路线。该路线中，羟基中间体15经三氯氧磷氯代得到氯代中间体21。而后，经Ni催化剂的格氏试剂取代、酯基水解得到乙基中间体16。接下来，氢化后化学拆分得到光学纯中间体22。该路线的特点在于中间体22与米氏酸反应得到米氏酸中间体23，并以溴液或者NBS为溴源，进一步转化为中间体6。

       CN 109369659 B

       专利CN 109369659 B报道了一条中间体6的合成路线。该路线以羰基中间体24为起始原料，与格氏试剂反应得到羟基中间体25。而后经硫酸脱水、碱水解得到中间体16。该专利中，研究者通过手性Ru金属催化剂氢化直接得到手性羧酸中间体26，不需要经过化学拆分，提高了路线的收率。而后，经氯代、重氮化、溴代得到目标中间体6。

       WO 2020202183 Al

       该路线以化合物12为起始化合物，其前5步反应与WO 2017066775 A1中报道的步骤基本一致。得到光学纯中间体5之后，经成酰胺、格氏试剂取代、溴代得到中间体6。

       结语

       银屑病关节炎和强直性脊柱炎是多方面影响人体健康的疾病，可导致严重疼痛、活动受限和持久的结构破坏。在临床试验中，upadacitinib的治疗效果显示了其针对上述疾病多种临床表现的改善作用。upadacitinib获批用于治疗PsA和AS，为临床医师提供了一个重要的新治疗选择，也改善了患者的治疗效果，希望该药能够早日造福国内患有相关疾病的患者。

       参考文献

       1. WO 2011068881 A1

       2. WO 2017066775 A1

       3. CN 111217819 A

       4. CN 109369659 B

       5. WO 2020202183 Al