脂质体的概念是1965年由Alec Bangham提出，它是由亲水基、疏水基组装形成的一种双分子层结构，因其具有粒径可塑、生物相容性好、**和免疫原性低等优点，以及可负载亲水性和疏水性 药物的能力，近几年作为一种新型的药物载体在制药领域受到越来越广泛的关注。

       1990年，美国NeXstar公司开发的全球首 款纳米脂质体注射剂产品AmBisome（两性霉素B注射用脂质体冻干粉）上市，其通过静电作用将两性霉素B结合于脂质双分子膜上，减缓两性霉素B释放，降低两性霉素B的肾**。随后，阿霉素脂质体、盐酸多柔比星脂质体等脂质体产品相继问世，在抗肿瘤、**等领域发挥着不可替代的作用。目前，我国已批准生产的脂质体注射剂主要有抗感染的两性霉素B脂质体注射剂、盐酸多柔比星脂质体注射液以及抗肿瘤的紫杉醇脂质体注射剂等。近年来，随着人们对脂质体研究的不断深入，一大批新型脂质体不断涌现，具有靶向性准、药效久、稳定性高、毒副作用小等优点，已成为各类新型载体研究的热点之一。当前，脂质体注射剂研究主要集中于长循环脂质体、阳离子脂质体、微环境敏感脂质体等。

       脂质体注射剂的研究热点

       长循环脂质体：长循环脂质体是研究最广泛的脂质体之一，脂质体表面掺入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物，使其交错重叠形成一定的空间位阻，该衍生物的高亲水性和柔韧性会干扰脂质体与血浆蛋白之间的疏水相互作用，从而减少网状内皮系统对脂质体的吸收，实现脂质体在体内的长循环功能。

       全球首 个抗肿瘤脂质体产品Doxil（阿霉素脂质体注射液），游离阿霉素的消除半衰期为0.2h，AUC为3.81µg·h/mL，而Doxil的消除半衰期可达41~70h，AUC为902µg·h/mL，同时临床研究表明它可以减少在心肌释药以降低阿霉素的心脏**。采用薄膜分散挤压法，利用聚乙二醇及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺等制成伏立康唑长循环脂质体，大鼠体内药动学表明，伏立康唑长循环脂质体的t1/2及AUC0-t分别为伏立康唑注射剂的2.17和2.31倍，延长了药物在血浆中的滞留时间。长循环脂质体的出现改善了传统脂质体注射入体后引起的肝、脾等器官蓄积效应，延长了作用时间，提高了脂质体药物的临床转化率。但一些临床结果表明现有的长循环脂质体产品存在多次注射体内消除加快、皮肤**异常升高等问题，因此高安全性和有效性的长循环脂质体还需进一步研究。

       阳离子脂质体：阳离子脂质一般由阳离子亲水脂质与中性脂质组成，其结构和性质是影响细胞**和转染效率的重要因素。其中，阳离子脂质通过静电作用携带核酸，中性脂质通过功能化作为辅助稳定剂。阳离子脂质体由于自身正电荷与体内负电荷发生静电作用，能有效解决因阴离子聚集而导致基因药物不能与病变部位接触的问题，使生物亲和性大大增强，主要应用于基因药物载体。

       Alnylam公司采用阳离子脂质MC3，以微射流混合技术制备了全球首 个siRNA药物Onpattro（Patisiran阳离子脂质体注射液），于2018年被批准上市。近年来，对阳离子脂质体的研究主要集中于对靶向配体修饰、核酸与化学药共递送等方面。使用硬脂胺对阳离子脂质体进行修饰，研制出磷酸特地唑胺阳离子脂质体，大大提高了阳离子脂质体的靶向性、亲和性。将骨髓细胞白血病蛋白1(Mcl-1)-siRNA与蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他共载于阳离子脂质中，结果显示相较于Mcl-1-siRNA或伏立诺他的单载阳离子脂质体，共载脂质体的肿瘤抑制效果明显增强。阳离子脂质体作为成功实现核酸药物递送的纳米载体，目前已被美国癌症协会批准为临床核酸治疗第一方案。基于阳离子脂质体能稳定负载核酸药物和易于修饰等特性，更多高效的核酸阳离子脂质体产品有望被研发和应用。

       微环境敏感脂质体：随着新型纳米载体材料的兴起，通过体内pH、酶等微环境变化，或光、热效应等物理条件的控制，在特定部位响应性释药的脂质体制剂被广泛研究和报道。

       Celsion公司的ThermoDox（阿霉素热敏脂质体）是第1种可用于临床的热敏脂质体制剂，在加热至相变温度时脂质双层上会形成孔隙通道而更有效地释药（如42℃时20s内可释药80%）。基于肿瘤和正常组织的pH差异，pH敏感脂质体可用于抗肿瘤药物的靶向递送，在PEG修饰的蛋黄磷脂酰胆碱脂质体表面插入合成的pH敏感材料，所得的修饰脂质体在肿瘤部位的摄取效率提高了2.5倍。目前，诸多环境敏感型脂质体尚处于临床前研究阶段，并展现出优异的靶向药物递释能力，具有良好的应用前景。

       国内外获批上市的脂质体注射剂

       脂质体注射剂的优势

       高荷载、高生物相容性：全球上市药品中约40％为生物药剂学分类系统Ⅱ类或Ⅳ类药物，存在溶解性或渗透性缺陷。脂质体注射剂通过将难溶性 药物以包裹形式负载于脂质纳米结构内或通过与药物共价缀合形成药-脂复合物，增加药物溶解度，提高药物稳定性，且脂质结构在体内可降解，安全性较高。

       高效靶向：脂质体可进行粒径控制和功能性修饰，机体器官对不同粒径微粒的阻留能力不同，可通过脂质体注射剂的粒径控制实现药物被动靶向效果；同时，脂质体注射剂的脂质表面可修饰膜蛋白、糖等在体内具有相关受体的配体，引导含药脂质纳米颗粒主动靶向至特定部位，提高药物在病灶区的浓度。

       可规模化生产：脂质体注射剂的制备技术具有简便易行、易放大生产等特点。多种方法均被开发用于批量化生产脂质体注射剂。如动态高压微射流法通过高压射流、撞击流技术，利用高压将脂质流体转运至振荡反应器中，经微孔道剪切后于撞击腔内高速撞击，同时借助振荡芯片产生的高频超声波乳化、均质脂质流体。此外，超临界流体法借助具有近似气体黏度与扩散系数，或近似液体流体密度与溶剂化能力的超临界气体萃取脂质后，过饱和并沉淀形成脂质纳米颗粒；双不对称离心法采用双离心转轴，通过二次重叠转动提高脂质内部的均质化，形成高度浓缩的脂质分散体系；薄膜接触器法采用包裹纳米孔径薄膜的中空纤维管路作为水相/油相接触区，溶有脂质的有机溶液经纳米孔径薄膜渗透进入水相，形成粒径均一的脂质纳米颗粒。

       脂质体注射剂作为新型纳米递药系统，具有良好的靶向性和组织亲和力、改善难溶性 药物溶解性和穿透性、提高药物稳定性等优点。脂质体注射剂可克服传统注射剂的临床应用瓶颈，并应用于临床重大疾病的诊断与治疗，为复杂注射剂的研制与开发提供新方向与新思路。

       参考文献：

       [1]项心妍,杜爽,丁杨,等. 脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势[J]. 中国药科大学学报,2020,51(04):383-393.

       [2]张雪,齐宜广,武玉杰,等. 新型注射剂的国内外研发进展[J]. 药学进展,2018,42(12):897-904.

       [3]高谐,丁杨,周建平. 脂质纳米注射剂的研究与应用前景[J]. 中国医药工业杂志,2019,50(10):1098-1112.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，中药学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。