5月7日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，上海倍而达药业递交 1 类新药甲磺酸瑞泽替尼胶囊(BPI-7711 )上市申请，这是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。

       今年 3 月 9 日，石药集团宣布，其全资附属公司石药（上海）有限公司已与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得第三代 EGFR-TKI （BPI-7711 胶囊）独家产品授权及商业化权利，可于中华人民共和国（包括中国香港特别行政区和中国澳门特别行政区，但不包括中国台湾地区）进行BPI-7711 胶囊的商业化活动。

       作为一款不可逆、高选择性的第三代EGFR-TKI， BPI-7711 在体外细胞实验中对 EGFR（T790M/L858R、外显子 19 缺失）基因突变的非小细胞肺癌表现出明显的抗肿瘤活性，且有效抑制浓度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制浓度低 35 倍以上，体现了较好的安全性。

       第三代EGFR-TKI成热门研究

       肺癌是目前世界范围内死亡率较高的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为18%。分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者中取得显著疗效，尤其是EGFR-TKI给EGFR基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。

       目前，第四代EGFR-TKI靶向药物尚未上市，在研品种较少，热门研究主要集中在第三代EGFR-TKI靶向治疗药物中。

       三大国产三代EGFR-TKI临床疗效

       目前，国内已获批的三代 EGFR-TKI 有 3 款，包括进口的奥希替尼及 2 款国产的阿美替尼和伏美替尼，此外，贝达药业贝福替尼和艾森生物的艾维替尼也已递交上市申请。

       阿美替尼

       阿美替尼由豪森药业自主研发，其II期临床试验显示，在244例T790M阳性的患者中，总体治疗的有效率为68.9%，控制率为93.4%。其中，对于无症状脑转移的患者，治疗有效率达到了61.5%，对于无脑转移的患者，有效率更高一些，达到72.6%。安全性数据基本和I期临床试验相似。另外，后续更新数据显示，中位无疾病进展生存时间12.3个月。

       总体而言，阿美替尼的疗效和副作用数据已经表现不错了，且没有出现较大概率的高血糖、心脏副作用等其他国外第三代靶向药折戟的不良反应。因此，2020年5月获得了NMPA纳入"优先评审"，最后成功上市。

       伏美替尼

       伏美替尼由上海艾力斯医药科技有限公司自主研发，在艾氟替尼Ⅱb期临床研究中，入组了220例经过一/二代EGFR TKI治疗后进展，并且耐药机制均为EGFR T790M突变或原发性T790M突变的晚期NSCLC患者，初步研究结果显示，艾氟替尼治疗的客观缓解率（ORR）为74.1%。同样奥希替尼作为后线治疗的AURA17研究显示，其ORR只有62%，艾氟替尼的短期缓解率数据亮眼。在已经耐药的几乎为后线治疗情况下，艾氟替尼的无进展生存（PFS）还能达到9.6个月，这也是非常好的疾病控制效果。因此，从疗效而言，艾氟替尼完全可以和进口的奥希替尼媲美。艾氟替尼于今年3月份获NMPA批准上市。

       BPI-771

       BPI-7711是一个后起之秀，其I期临床试验数据去年10月才公布。

       128例患者接受爬坡剂量治疗，有效率为63.3%，控制率为93.8%，推荐的治疗剂量是180mg。在52例接受了180mg剂量治疗的患者中，有效率高达73.1%，控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中，有效率达到了35.3%，控制率96.1%。

       副作用方面：8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应，主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。

       目前，BPI-7711正在全速推进II期和III期临床试验。

       以上三个国产第三代EGFR-TKI还没有总生存期数据，但是奥希替尼已经被证明能显著延长肺癌病人生存期。而且奥希替尼还成功的攻陷了肺癌一线治疗。

       国内第三代EGFR-TKI市场竞争激烈

       除了阿美替尼、伏美替尼、BPI-771外，国产第三代EGFR抑制剂目前还有13款处于临床阶段，分别针对非小细胞肺癌的一线、二线治疗。其中益方生物的贝福替尼二线治疗已申报上市，一线治疗已进入临床 III 期，艾森医药的艾维替尼被寄予"首 个国产三代 EGFR-TKI" 头衔，但历经多次发补仍未上市，相继被豪森和艾力斯弯道超车，现其针对一线非小细胞肺癌的临床试验在Ⅲ期临床研究阶段。

       此外，奥赛康的ASK120067、南京圣和的奥瑞替尼也已进入临床 III 期。若能成功上市，将进一步改变我国的第三代EGFR-TKI药物市场格局，扩大行业的市场规模。

       值得提及的是奥希替尼与阿美替尼目前皆被纳入国家医保。其中阿美替尼由原价9800/盒/55mg*20片，降价至176元/55mg片，降幅64.08%。阿斯利康的奥希替尼作为国内最快的进口抗癌新药，2017年国内获批上市，2018年纳入国家医保，2020年医保谈判续约成功，医保支付价格为5580元/盒（原价位15300元/盒），降价幅度达到63.5%。

       自从2005年第一代EGFR TKI吉非替尼的IPASS研究问世以来，靶向治疗对于驱动基因阳性晚期NSCLC占据优势治疗地位。十五年来靶向治疗经过了飞速的发展，令人惊喜和兴奋。近年来，我国本土制药企业的药物研发也已经进入了快速发展的新时期，为中国患者提供了新的治疗选择。未来，随着我国本土制药企业研发能力的不断提高，中国患者亦能通过相对低廉的价格，享受到与国际先进水平媲美，甚至更佳的药物治疗。

       参考来源：

       1.Analysisof resistance mechanisms to abivertinib, a third-generation EGFR tyrosinekinase inhibitor, in patients with EGFR T790M-positive non-small cell lungcancer from a phase I trial.EBioMedicine.2019 May;43:180-187.

       2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091.

       3.https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)33350-7/abstract.