六一儿童节当天，国内外药企至少发生了5项BD交易。

       ►葆元医药和信达生物达成协议，授权信达生物作为独家合作伙伴在大中华区（包括中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区及中国台湾地区）共同开发和商业化其下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂taletrectinib。据协议，葆元医药将获得总额达 1.89 亿美元的先期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款，以及基于 taletrectinib 在大中华区年度净销售额的特许权使用费。

       ►再鼎医药与Mirati Therapeutics公司达成合作，获得后者小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区（中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区和中国台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化授权。

       ►华东医药与日本 SCOHIA 公司达成合作，以 400 万美元首付款+最 高 2400 万美元的开发、注册和销售里程碑付款获得后者处于临床 I 期的 GLP-1/GIPR 双靶点激动剂降糖药 SCO-094 在中国、韩国、澳大利亚等 25 个亚太国家和地区（不含日本）的独家开发、生产及商业化权益。

       ►安进和协和发酵麒麟达成一项合作协议，共同开发和商业化KHK4083。该药是协和发酵麒麟在研的一款潜在first-in-class 抗 OX40 全人源单克隆抗体，用于治疗特应性皮炎，并具有治疗其他自身免疫性疾病的潜力。

       ►诺和诺德与Heartseed就HS-001干细胞疗法达成全球独家合作和许可协议，交易总额达5.98亿美元。HS-001是由Heartseed公司开发的一种实验性细胞疗法，从诱导多能干细胞(iPSC)中提取纯化的心肌细胞，用于治疗心力衰竭。

以taletrectinib为代表的新一代ROS1、NTRK靶点抑制剂竞争激烈

       ROS1 基因重排是NSCLC的致癌驱动基因，在NSCLC中的发生率为 2%～3% 。NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动基因，发生于0.5%的多种晚期实体瘤患者。目前获批的上市的恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）是意大利Nerviano制药（2017年被罗氏收购）研发的一款NTRK1/2/3、ROS1和ALK的小分子抑制剂，2019年8月被FDA批准用于治疗ROS1阳性转移NSCLC和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）。

       此次信达生物从葆元医药引进的taletrectinib（DS-6051b/AB-106）是一款新型、有效、高选择性的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障，对于未经TKI治疗、和经过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者有效。截至2021年1月15日，一项正在进行的临床二期试验（TRUST）显示：在11个未经ROS1 TKI治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中，研究者判断的taletrectinib的ORR为100%，且显示良好的安全性。该药最 初由第一三共（Daiichi Sankyo）开发，2018年葆元医药获得该药的全球独家开发、生产和商业化授权。2020年7月，葆元医药将该药在韩国市场的临床开发和商业化权益独家授权给韩国NewG Lab Pharma。

       目前，全球还有多款靶向ROS1和NTRK在研药物，如repotrectinib、SIM-1803。其中，repotrectinib是TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，对于未使用过TKI治疗或已经使用过TKI治疗的患者均有治疗潜力。2020年7月再鼎医药将该药引进国内。SIM-1803是先声药业自主研发的1类新药，主要靶向NTRK(TRK A/B/C)及ROS1靶点，属于第二代NTRK抑制剂，对于未使用过第一代NTRK抑制剂的患者和已经对第一代药物耐药的患者均有治疗潜力。

       此外，2020年8月，丽珠医药与同源康医药签署《专利转让及技术独占许可协议》，获得后者旗下TY2136b项目及其相关专利在中国地区（包括中国香港、中国澳门和中国台湾地区）的独家开发及商业化权利。TY-2136b也是一款新一代ROS1/NTRK/ALK多靶点小广谱TKI。临床前研究表明，TY-2136b对ROS1/NTRK/ALK多个靶点均显示出优异的疗效，同时还能有效抑制耐药基因突变，有效解决诸多未满足临床需求。而且，TY-2136b还具有一定的穿透血脑屏障能力，对脑转移患者具有潜在优势。

首 款KRAS G12C药物已获批

       adagrasib（MRTX849）是一款新兴的KRAS抑制剂，主要应用于KRAS G12C阳性的非小细胞肺癌及结直肠癌等，目前处于III期临床阶段。2019年7月，Mirati Therapeutics公司与诺华达成一项临床合作，评估MRTX849与TNO155（一款SHP2抑制剂）组合疗法治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。

       在2021年3月举行的欧洲肺癌虚拟大会（ELCC）上公布的Ⅰb期（14例患者）和Ⅱ期（51例患者）KRYSTAL-1研究显示：Adagrasib治疗的整体缓解率分别为43%和45%，疾病控制率分别为100%和96%。

       RAS是人类肿瘤中最 先被鉴定出来的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，这些基因编码的蛋白是GTPases，在调控细胞增殖和存活的通路中起到分子开关的作用。

       KRAS基因突变主要集中在第12、13和61号密码子位置，其中第12号密码子位置的突变占到80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 和G12V。KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%，在NSCLC中的发生率大约为13%。

       近日，安进的Sotorasib（AMG 510）在美国获批，成为全球第一个也是唯一一个针对KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC的靶向药。

       目前，国内外多家企业布局该靶点，在研药物包括礼来的LY3537982、诺华的JDQ443、劲方药业GFH925、益方生物D-1553、加科思药业JAB-21822和贝达药业BPI-421286。

首 款GLP-1/GIPR 双靶点激动剂即将报产

       SCO-094 是一种特异性 GLP-1/GIPR 双靶点激动剂，通过选择性激活GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和 GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体，激动下游通路，产生控制血糖、减重等生物学效应。

       临床前体外研究显示，SCO-094 具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物体内药效结果显示，SCO-094具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝 脏脂肪变性作用。临床前数据支持 2 型糖尿病、减肥、NASH 适应症的开发。

       双靶点激动剂是是近年来糖尿病领域一个备受关注的焦点，除了SCO-094，目前还有多款在研GLP-1/GIPR 双靶点激动剂。其中礼来的 Tirzepatide 进展最 快，该药在没有任何背景疗法下 vs 安慰剂的SURPASS-1试验、二甲双胍基础上vs 德谷胰岛素的SURPASS-3试验、基础胰岛素基础上 vs 安慰剂的SURPASS-5试验、 vs 司美格鲁肽的SURPASS-2试验以及Vs 甘精胰岛素的SURPASS-4试验均取得阳性结果，礼来计划今年递交新药申请。

OX40靶点市场空白，国内外药企争相布局

       安进与协和发酵麒麟将合作开发的KHK4083是一款抗 OX40 全人源单克隆抗体，由协和发酵麒麟研发并使用该公司的 POTELLIGENT®去岩藻糖基化专利技术生产，以增强其抗体依赖性细胞**（ADCC）活性。

       今年2月，KHK4083治疗在中度至重度特应性皮炎患者的 II 期研究取得积极结果，KHK4083用药组患者在治疗16周时的湿疹面积和严重性指数（EASI）相对基线变化的百分比均优于安慰剂受试者，具有统计学意义。

       OX40，即肿瘤坏死因子受体超家族成员4，最 初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。OX40与配体OX40L结合可增强效应T细胞、NK、NK-T细胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，不仅可增强特异性免疫反应，还可增强固有免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫。

       目前全球还没有OX40靶向药物获批，不过阿斯利康、艾伯维、BMS、百济神州、恒瑞医药等国内外多家企业已经开始布局。据insight数据库，百奥泰的BAT6026、佑和药业的YH-002、信达生物的IBI101、恒瑞医药的SHR-1806等均有已获批临床。

首 款严重肢体缺血干细胞疗法获批，干细胞疗法市场规模不断扩大

       干细胞疗法是指利用干细胞或干细胞衍生的细胞，以特殊技术移植到体内，取代或修复病人受损的细胞、组织或器官。据统计，全球已有超过13项干细胞治疗药物上市，此外还有超过6000项临床试验正在开展，适应症包括脊髓损伤、多发性硬化、脑中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症、骨关节炎、帕金森、心肌梗死、肝硬化、克罗恩病、系统性红斑狼疮、勃起功能障碍以及卵巢早衰等。

       2020年8月，Stempeutics Research私人有限公司的Stempeucel®在印度被批准用于治疗由伯格氏病（BD）和动脉粥样硬化性外周动脉疾病（ASPAD）引起的严重肢体缺血（CLI）。这使Stempeucel成为全球第一个被批准用于治疗CLI的干细胞产品。今年3月，Vertex公司干细胞疗法VX-880被FDA授予治疗1型糖尿病的快速通道资格。

       除了诺和诺德入局干细胞疗法，2020年11月，诺华与Mesoblast公司签署一项全球独家许可和合作协议，以开发、商业化和生产用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的间充质干细胞疗法remestemcel-L。

       据海外市场咨询机构发布的新数据，2020年全球干细胞市值约为99.4亿美元，预计到2027年将达到182.89亿美元。预计随着企业合作的推动、研究的深入以及再生医学的普及，未来干细胞疗法市场还将持续增长。