泛素-蛋白酶体系统是人体蛋白质降解的重要途径之一，其介导的蛋白质降解细胞的增殖、分化、凋亡和DNA修复等生理活动的调控上具有重要作用。现有研究发现，作为高度选择性的蛋白质降解途径，泛素-蛋白酶体系统的失调会导致细胞蛋白质动态平衡被打破，从而引发癌症、炎症、神经退行性疾病（阿尔茨海默症、帕金森病）、病毒感染、中枢神经系统紊乱、动脉粥样硬化和以及代谢功能障碍等多种疾病。因此，近年来针对泛素-蛋白酶体系统的药物研发受到了众多药物研究人员的青睐，特别是在抗癌药物研发领域。
图一 蛋白酶体抑制剂硼替佐米
目前，以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂已被FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤，这显示了围绕泛素-蛋白酶体系统开展药物研发的可行性。但是，由于该类抑制剂无差别地抑制所有依赖于26S蛋白酶体的蛋白降解途径，因此会损伤正常人体细胞，毒副作用较大。相对来说，针对泛素-蛋白酶系统的潜在药物靶点中E3泛素连接酶的药物可以克服上述问题，其突出优点表现在：1.可以针对E3泛素连接酶的特定结构设计靶向药物，从而使药物具有高选择性；2.一些E3泛素连接酶在正常细胞表达水平很低，因此靶向这些E3泛素连接酶对正常细胞的生长功能影响较小。
所以，靶向E3泛素连接酶的药物研发成为了近年来最热门的药物研发领域之一。各大制药公司和研究机构也纷纷把大量的精力投向E3泛素连接酶靶向药物研发，如罗氏、赛诺菲和强生等制药巨头均有相关药物处于临床前和临床试验阶段。
针对E3泛素连接酶的药物研发可以从激动剂和抑制剂两个方面考虑。对于一些水平过低引发癌症的，需要使用激动剂；而对于高表达引发癌症的，则需要使用抑制剂。
图二 天然FBW7泛素连接酶激动剂——冬凌草甲素
例如，FBW7泛素连接酶水平过低会引发癌症。该链接酶是一种具有重复结构域的F-box蛋白，在SCF型E3泛素链接酶中以底物识别亚基的形式存在，可起到抑制肿瘤的作用。在机体内，FBW7泛素连接酶可以与周期蛋白E、c-Myc、MCL1和KLF5等原癌基因或转录激活因子结合，然后对这些激活因子进行泛素化修饰，进而启动降解过程，达到抑制癌症的作用。天然产物冬凌草甲素可以通过上述机制促进c-Myc蛋白降解，从而促进癌细胞凋亡，达到抑制肿瘤生长的功效。
此外，针对CUL4-DDB1复合体的底物识别亚基Cereblon的激活剂也是E3泛素链接酶激活剂开发的重要靶标，上市药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是该类药物的代表。
相对于E3泛素链接酶激活剂，目前E3泛素链接酶抑制剂的研发更为活跃，主要有MDM2/HDM2抑制剂和Cullin-Ring E3泛素链接酶抑制剂两大类。其中MDM2/HDM2抑制剂有：强生制药旗下的JNJ·26854165、亚盛医药集团旗下的APG115、诺华制药旗下的HDM201等；Cullin-Ring E3泛素链接酶抑制剂尚未有药物进入临床，但近年来研发火热，文献多有报道。
随着研究的深入，针对靶向泛素-蛋白酶体系统的抗癌药物开发领域，特别是针对泛素-蛋白酶体系统中的E3泛素链接酶的药物开发领域将涌现出越来越多的优秀药物。此外，近年来兴起的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）也是多为基于E3泛素连接酶设计的药物。该类分子具有开发成多种疾病治疗药物的潜力，但目前主要的开发方向为抗癌药物。相信随着研究的不断深入和技术的不断革新，靶向E3泛素链接酶的药物开发将在抗癌药物领域焕发出更为绚丽的光彩。
参考来源：
1. Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly， 2021；
2. Opportunities and challenges for PＲOTACs，2020.
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