【新闻事件】：今天再生元、阿斯列康宣布将联手开发GPR75拮抗剂作为新型减肥药，二者将平分开发成本和销售利润。GPR75是个孤儿GPCR(即内源性配体未知)，最近再生元通过对64万人的基因分析发现万分之四的人群GPR75蛋白缺失部分片段，这个人群比对照体重低5.3公斤、肥胖风险低54%。小鼠GPR75敲除后对高脂肪食物耐受（即体重增加放缓）、而且纯合子效果优于杂合子（体重增加分别比野生对照低44%、25%）

       【药源解析】：在基因编辑、mRNA、PROTAC等高度复杂生物技术兴起的现在，这是向最传统小分子药物的回归。GPCR是一大类膜受体，负责将来自胞外信息通过第二信使传递到胞内。很多传统药物都是GPCR配体，2000年统计当时有约一半上市药物是GPCR配体、可见成药性的优势。但这些传统GPCR药物多是通过动物表型筛选而来，之所以数目众多一是因为很多GPCR是感应5HT、多巴胺这样小分子信号分子，所以配体分子结构非常简单、容易得到。二是GPCR配体影响动物行为，也容易在当时的筛选体系中被发现。三是20世纪整个工业界对me-too药物非常友好，很多GPCR药物都是me-too药物。

       但这个项目却是现代药物发现框架下的产物。64万人基因测序20世纪是无法想象的，人体基因学数据远比动物给药后躺平更能预测治疗效果。现在的筛选程序也复杂、严格很多，不仅化合物规模和多样性已经不是Paul Janssen时代能比拟的，大范围蛋白选择性、组织暴露、通路生物标记等测试也都有了突飞猛进的改善。GPR75拮抗剂与80年前的阿 片受体拮抗剂虽然名称接近，但药理内涵不可同日而语。前者可能需要与GPR75高活性结合、与类似受体几乎没有活性、在中枢甚至中枢不同区域药物分布与活性可以合理解释GPR75下游信号影响和体重变化。而后者可能除了能与阿 片受体结合外其它信息非常有限，所以到底怎么让动物对疼痛更耐受、到了人体如果无效怎么改进都是一头雾水。

       肥胖是很多常见病如糖尿病、心血管疾病的根基，现在更有一个尚无任何药物的NASH正在成为肝移植头号杀手，所以减肥可以说是慢性病正本清源的总闸。但是减肥也是对药物安全性要求最高的适应症，此前所有中枢减肥药无不因为毒副作用（主要是中枢副作用）而面对肥胖这个巨大市场望洋兴叹。Qysmia、Contrave、 Beliq曾令投资者报以厚望，CB1拮抗剂Acomplia 更是被誉为明日之星。它们之前的Fen-Phen组合令惠氏、甚至后来的仿制药厂伤筋动骨。正是中枢靶点的复杂性令注射用GLP1激动剂成为最成功的减肥药，减肥针在以前是个自相矛盾的术语。人体基因学虽然揭示了终端用户需求但也不是包退包换。PSCK9可以说是人体基因学发现的模范靶点，但最后市场环境令这类药物表现欠佳。减肥领域最重要的突破之一是瘦素（leptin）的发现，但并未因此上市大众减肥新药。再生元的研究也重新发现了一些已知减肥靶点如MC4等，但这些靶点即使在现在技术支持下成药性障碍还是无法解决。

       Aduhelm的销售预测展示了常见大众病药物的巨大潜力，这可能吸引制药界重新思考所谓的重磅药物模式、最近几天中枢药物曝光频繁。另一个因素是社会可能开始重新评估不同疾病药物的投入与收益比。早就有人抱怨专科病如肿瘤有点投资过度、但给社会的回报却有限，比如美国1991年有4.3万人死于乳腺癌、22年后的2013年仍有4.1万人死于这个疾病。虽然人口在增加（这22年人口增长~25%）、在变老，但这个改进与165亿美元的乳腺癌治疗费用有点不匹配。肥胖这个影响数亿人的基础病确实需要制药业一些关注。