8月23日，默克宣布，基于独立数据监测委员会 (IDMC) 审查意见，因不太可能达到总生存期（OS）的主要终点，关于二代PD-1-- M782 4的II 期 INTR@PID BTC 055 研究被终止，该项研究旨在评估TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa（M782 4）联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌(BTC)的疗效和安全性。该项研究没有发现新的安全信号。

       M7824由默克自主开发，是一种TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白，由两个部分构成，同时阻断了PD-1和TGF-β通路。其抗TGF-β区能够封闭TGF-β通路，减轻其对免疫细胞的抑制，同时也降低癌症转移的机会。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。

       二线治疗胆管癌疗效不达预期

       M7824二线治疗胆管癌的数据在去年10月的ESMO大会上进行了汇报。该试验纳入30例接受铂类一线治疗后病情依然进展的亚洲 BTC患者。

       在这项II期临床试验中，研究人员开始评估M7824单药治疗对一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的疗效。在试验中，所有患者每2周静脉注射1200mg的M7824，直到疾病进展。本次研究主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、治疗相关不良反应以及无进展生存期（PFS）。

       研究结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95% CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。

       一线治疗胆管癌再折戟

       该研究包括开放标签、安全入组部分和随机、双盲、安慰剂对照阶段的II/III部分。在该研究的II/III期，研究人员开始评估，与吉西他滨/顺铂相比，M7824+标准治疗是否能改善局部晚期或转移性胆道癌患者的OS。

       符合入选条件的患者需要有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道癌，首次治疗前有可用的肿瘤组织，根据RECIST v1.1标准至少有1个可测量的病变，ECOG评分为0或1，预期寿命至少为12周。此外，患者需要有可接受的血液学、肝 脏、肾 脏和凝血功能。

       在该试验中，患者每3周接受244mg的M7824静脉注射(IV)。在21天的治疗周期中，第1天和第8天静脉注射吉西他滨100mg /m2，同时静脉注射顺铂25mg /m2。联合治疗持续8个周期。研究的主要终点为OS。

       虽然研究还未结束，但独立数据监测委员会认为该试验不太可能达到改善该人群总生存期的主要终点。默克表示将停止该临床试验。

       2021年M7824遭遇了一系列滑铁卢，多项临床试验失败给M7824蒙上了阴影。2021年1月15日，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后，M7824再次折戟于非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究，Ⅲ期临床中期分析显示M7824无法击败K药，未能达到无进展生存期（PFS）的预设终点。此次是M7824今年失败的第4项II/III期临床研究。

       随着M7824临床遭遇四连击，对于同样在开发靶向PD-(L)1/TGF-β产品的企业来说值得关注和深入研究。

       参考来源：

       1.Phase 2 Trial of Bintrafusp Alfa in Frontline Biliary Tract Cancer Discontinued https://www.onclive.com/view/phase-2-trial-of-bintrafusp-alfa-in-frontline-biliary-tract-cancer-discontinued;

       2.Bintrafusp Alfa Monotherapy Showcases Efficacy, Durability in Second-Line Biliary Tract Cancer https://www.onclive.com/view/bintrafusp-alfa-monotherapy-showcases-efficacy-durability-in-second-line-biliary-tract-cancer.