10月20日是世界骨质疏松日。类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其病理学特征为滑膜组织过度增生，血管翳形成和软骨侵蚀，临床表现为关节肿胀，疼痛，不可逆的关节破坏，最终导致严重残疾。目前临床治疗RA 的药物有DMARDs、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素和生物制剂类。这些药物能减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状，控制疾病的发展，防止和减少关节、骨的破坏，可长时间缓解 RA症状。较常用的临床药物有甲氨蝶呤、吲哚美辛、氯诺昔康等，但这些药物均存在一定的副作用，限制了其临床应用。

       近年来，中药因其疗效显著、副作用少而受到越来越多的关注。中药可以通过多成分、多途径发挥对RA防治的作用。治疗RA的中药主要成分比较复杂，包括生物碱，黄酮类，萜烯，苯丙氨酸等，其主要药理作用是止痛，改善炎症，调节免疫功能，保护软骨，减少血管翳的形成，抑制滑膜增生等。

       生物碱( alkaloid) 是存在于自然界(主要为植物) 中的一类含氮的碱性有机化合物，具有显著的抗癌、镇痛、免疫抑制、抗炎等药理活性。临床上常用于治疗RA 的生物碱有青藤碱、粉防己碱、秋水仙碱、小檗碱、马钱 子碱、乌头 碱等，这些生物碱主要来源于青风藤、雷公藤等祛风除痹类中药，它们结构各异，均可直接或间接抑制炎症发生。生物碱能够抑制炎症的发生，但其由不同的氨基酸或衍生物合成而来，是次级代谢物之一，会对生物机体产生**或强烈的生理作用。不过近年来，随着纳米制剂技术的研究深入，生物碱纳米制剂通过对药物载体进行修饰增加其在体内的循环时间、稳定性等，还可通过局部给药方式减少对机体的毒副作用。

       萜类化合物( terpenoids) 是一类由甲戊二羟酸衍生而来的化合物，也是中药化学成分中用于治疗类风湿性关节炎的重要化合物，主要有雷公藤内酯醇、雷公藤红素、穿心莲内酯等。萜类化合物脂溶性较高，在水中的溶解性差，限制了其在 RA 治疗中的应用。研究人员发现具有两亲性的纳米载体可以改善萜类化合物在水中的溶解性，可减少萜类化合物的使用量，并极大降低其副作用。

       黄酮类化合物( flavonoids) 是广泛存在于自然界的一类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗病毒、强心、利胆、镇痛及镇静等多方面的药理活性。黄酮类化合物在水中稳定性较差、溶解性低，但是将黄酮类化合物包封于纳米制剂中，可以增加稳定性并提高其在水中的溶解度。如橙皮苷( hesperidin，HP) 是一种重要的黄酮类化合物，具有较强的抗炎和抗氧化活性。橙皮苷能显著抑制 AIA 模型大鼠足肿胀，降低细胞分泌 IL-1，IL-6 和 TNF-α并能抑制滑膜细胞的增殖。但橙皮苷水溶性差，生物利用度较低，另外橙皮苷受胃液 pH 和酶的影响抗炎效果明显降低，利用纳米制剂技术，可明显提高橙皮苷的生物利用度。

       天然多酚类成分也是治疗类风湿性关节炎的重要化合物，如姜黄素( curcumin，CR) 是从姜黄根茎中分离得到的一种天然多酚类植物成分，它通过抑制NF-κB 活化，抑制促炎因子如 IL-1 和 IL-6 和 TNF-α 的表达，从而抑制炎症细胞的增殖、侵袭和血管生成。但是由于姜黄素水溶性较差、肝 脏代谢广泛、胃肠吸收低并且易快速消除导致口服生物利用度较差。将其制备成纳米制剂是目前的研究热点，纳米载体不仅可以增加姜黄素溶解性，还可以延长在体内的循环时间，增加细胞摄取。

       中药治疗RA 的主要信号通路包括核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）介导途径，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）介导途径，PI3K-Akt介导途径，以及Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路等。细胞凋亡是调节自身免疫性疾病的主要机制之一，成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖和凋亡不平衡，即滑膜细胞的增值升高和凋亡减少会导致滑膜异常增生，被认为是导致软骨和骨破坏的发病机理。具体表现为抗炎作用、抑制骨破坏和调节免疫功能。

       不同类型的祛风湿中药具有不同程度的抗炎作用，有的药物可以抑制或减轻炎症局部的病理变化，在缓解患者基本症状的同时可以稳定溶酶体膜，还能够有效抑制炎症局部组织中的前列腺素合成，如防己、羌活、雷公藤、五加皮、威灵仙、木瓜、徐长卿、青风藤、南蛇藤、牡丹皮、祖师麻以及红毛五加等。在类风湿关节炎的后期，其疾病的主要症状是以骨破坏为主，RANK/OPG系统在类风湿关节炎骨破坏中发挥着一定的作用。OPG 的主要作用是在一定程度上抑制RANKL和RANK 的结合，抑制破骨细胞分化，从而有效抑制骨吸收。研究发现，独活寄生汤等药物还能提高OPG/ RANKL的比例，在一定程度上抑制RANK与RANKL 的有效结合，从而延缓患者的骨骼肌被破坏，此外，炎性因子IL-17具有促炎功效，能够上调FLS中MMPs的表达，进而诱导破骨细胞生成。风湿性疾病的发病机制中，除了外在因素是影响这种疾病的主要因素，自身免疫也是导致此疾病发生的主要因素，在治疗上主要采用免疫抑制剂等对类风湿关节炎进行有效治疗。部分中草药具有增强免疫的作用，能够增强巨噬细胞和B细胞功能，还可以提高免疫球蛋白，对免疫复合物进行有效清除。临床上用于治疗类风湿关节炎的中药还有常春藤、桑 枝、狗脊、石楠叶、路路通、月见草、穿破石和苗药大风藤等。

       近年来，中医药治疗RA 逐渐受到人们的重视，中药有效成分因结构不明确、作用机制比较复杂，中药目前使用仍以复方为主。新型纳米药物传递系统，可用于改善药物尺寸，增加其在体内滞留时间，提高药物治疗效果，对于中药活性成分(公藤内酯醇、姜黄素等) 利用纳米制剂可延长其在体内的释放时间或是经修饰精准靶向炎症区域内活化的巨噬细胞，降低药物的使用量。为了提高类风湿关节炎治疗的效果，国内外对中药有效成分治疗类风湿关节炎的机制进行了研究，将其归纳为抑制促炎因子，主要抑制FLS增生，有效促进 FLS 凋亡，加强对骨破坏的有效抑制。不管是经方还是验方，都在治疗类风湿关节炎的临床疗效作用机制等方面有着非常重要的作用，在未来的临床治疗中有着非常广阔的应用前景 。

       参考资料

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       [2]阚玉娜,谢佳明,马立威,陈哲,王文豹,刘吉成. 中药活性成分改善类风湿性关节炎的作用机制研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报,,:1-13.

       [3]王会敏,王萌.治疗类风湿性关节炎的中药纳米制剂研究进展[J].中国中药杂志,2019,44(18):3908-3916.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证