全球销售额最高的替尼类药物，现今为首 个上市的BTK抑制剂~伊布替尼；针对于BTK抑制剂的药物开发，也是极为火热的竞争赛道，以争相分羹！寻找BTK周围的靶标，避开竞争赛道，自然是一种常规且具潜力的策略，基于此，Syk~这个激酶靶点及其药物开发，就非常值得跟进与深入。

       01 B细胞恶性肿瘤&自免疾病&Syk

       B细胞相关的恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓细胞白血病（AML）和套细胞淋巴瘤（MCL），等；Syk~脾酪氨酸激酶，磷酸化激活后，可进一步激活BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路，进一步促进B细胞增殖、存活。

       而对于自免，其发生和免疫球蛋白G-Fc受体γ（IgG-FcRγ）信号通路的异常激活息息相关，病种如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1D）、特发性血小板减少紫癜（ITP）等。IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ（FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA）受体从而介导炎性免疫反应，在这里，Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用，使用Syk抑制剂可阻断上述IgG-FcRγ信号过程的发生，从而治疗自身免疫性疾病。

       02 Syk信号通路特点

       Syk，属B细胞受体范畴，磷酸化被激活后，进一步磷酸化多个下游及相关信号通路，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。

       图2.1 Syk激酶磷酸化后相关的信号通路

       （图片源：FEBS Letters 584（2010）4933-4940）

       03 Syk激酶的分布及结构特点

       Syk，与ZAP-70同属一个PTK家族；广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中，尤其在B细胞领域研究较深；编码基因为Syk位于人类染色体的9q22。Syk激酶由2个Src同源2结构域（N-SH2和C-NH2）、一个C端激酶结构域和域间A/B组成。域间A位于2个SH2结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。

       图3.1 Syk激酶及其小分子抑制剂的结合状态（PDB:3FQS）

       04 Syk抑制剂开发状态

       针对于Syk抑制剂的开发，现已有药物获批上市，为Rigel pharmaceuticals公司开发的Fostamatinib，适应症为ITP，即特发性血小板减少紫癜。

       图4.1 Fostamatinib化学结构（图片源：FDA官网）

       Fostamatinib，研发代号为R788，属非选择性口服Syk抑制剂（Kd为15nM），同时还对JAK2、FLT3、VEGFR2具有明显的抑制作用（这也是当前即有选择性Syk抑制剂又有双靶点/多靶点抑制剂同时临床在研的基础支撑信息）。最初，开发Fostamatinib这个品种，是向着RA这个适应症出发的，但由于脱靶效应及**问题，最终是以对既往治疗反应不足的慢性和难治性ITP而于美国获批上市，临床获益患者群包括脾切除术、血小板生成药物和利妥昔单抗治疗失败的患者；总的方向还是放在了自免的方向上。

       另，当前针对Syk这个靶点开发的药物：III~I期临床品种，主要为吉利德公司的Entospletinib、Portola Pharmaceuticals Inc的PRT-2761、Hutchison Medipharma Enterprises Ltd的HMPL-523、Oscotec Inc的SKI-O-703、IACTA Pharmaceuticals Inc的IC-265、GSK的GSK-2646264，等；除上述品种外，还有一些Syk抑制剂处于临床进展当中，但大都是明确的多靶点抑制剂，不在此一一例举。

       05 国内创新药开发举例

       在上述给出的临床在研选择性Syk抑制剂信息中，业内人士会发现一个熟悉的公司，即Hutchison Medipharma~和记黄埔，其开发的HMPL-523于国内临床进展迅速，在最近的备案信息中心，已显示开始招募III期研究受试者，适应症指向“成人原发免疫性血小板减少症”，由其临床开展可以看出，适应症是由B细胞肿瘤领域转移到了自免方向的原发免疫性血小板减少症，且通过临床方案的调整，进展迅速。

       图5.1 HMPL-523的国内临床备案

       （图片源：http://www.chinadrugtrials.org.cn）

       06 小结

       综上，即为Syk靶点及其抑制剂开发的小小缩影。总的来说，虽然当前已有药物上市，但靶点的潜力还需要验证，尤其是在肿瘤领域；选择性药物的开发无疑是一类药物开发的常规策略，但也有一些公司在大力的开发双/多靶点药物，这种思路非常值得进一步学习；国内当前尚未形成明显的竞争状态，赛道可进；如若形成突破性的里程碑事件，是否能收获类似于BTK抑制剂的成功，也犹未可知！

       参考资料：

       1.https://www.rcsb.org/3d-view/3FQS/1

       2.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

       3.小分子脾酪氨酸激酶抑制剂临床研究进展

       4.FEBS Letters 584 （2010） 4933–4940. doi:10.1016/j.febslet.2010.08.006

       5.FDA官网

       6.各大公司官网/年报