缺微生物指标检测，如何放行上市？

       都知道眼用药品是一个非常特殊的品类，不同于注射 剂的无菌、内毒素特征性检，也不同于口服药的皮实。很多品种属于开封后要尽快用掉，不能长时间开口的，其目的就是避免滋生微生物。尽管我们眼泪能冲洗掉一些异物避免一些感染，但该药物用于干眼症患者，对于干眼症患者而言，眼泪无疑是稀缺的。

       然而EzriCare&Delsam Pharma制药的人工泪液，却因微生物检测项目缺陷而导致一人感染死亡，还有多名眼睛感染及永 久性失明，这一切也因FDA在2月2号的通告而公之于众。

图源：FDA

       据悉已有55例不良事件报告，本身药物就是用来治疗干眼症的。这种时间集中、对一定数量人群造成生命威胁的，已经属于药品群体性不良事件。其微生物污染可能来自其生产工序，及其缺乏适当的微生物检测，而且防腐剂浓度不够，这一因素被FDA视为配方问题。此外，还有一条，篡改包装，这典型的人为因素导致风险性。

       图源：FDA

       就这几条看，属于非常重大的质量问题，本身此类药物的生产环境就有严格的要求。所以从配方、生产环境、质检项目未做等综合引发，且擅自篡改包装的说法可能指向更换批号或者其他药品管理禁止的行为。

       目前企业方在召回此种药物，而调查方向则证实有铜绿假单胞菌耐药株在相关患者身上出现。那么这能较为明确的指向生产工序，毕竟只有在特定的环境，才会有单一的菌种污染。而生产环境中抗生素的使用或者其他防腐剂，可能会对微生物产生抗药性筛选，从而导致出现类似超级抗药菌。这也是我们在使用抗生素药物时，对于浓度依赖性菌株要保证足量的浓度，避免耐药株出现。

       铜绿假单胞菌本身就有天然的和后天药物筛选形成的耐药性，也是各类医院内感染的最常见菌种之一。特征是感染后人体血液的脓汁呈现铜锈颜色的蓝绿色，也又称呼为绿脓杆菌。正常情况下，土壤、空气、水、人体皮肤和肠道都有存在。约有14%的正常人粪便中带有此类微生物。所以当药企出现这种菌，那么危害会非常大。而来源的调查也会比较复杂，比如皮肤有外伤脓液的人员参与了生产过程，且皮肤裸露。或者说入厕后手部清洁不足，进入洁净区后未进行手部消毒，也未佩戴手套等。

       但如果是多批次的污染，则更容易指向环境消毒不彻底，或者工艺用水的污染。毕竟铜绿假单胞菌在潮湿状态可长期生存，而即使在干燥状态下，也能存活三个月。也正因为此特性，在针对性检测铜绿假单胞菌时，对于接触到的物品做好消毒处理，尤其是理化试验中的氧化酶检测用带菌滤纸，要及时灭菌，避免整个环境出现污染。

       而且对于很多消毒剂，该菌也有抗性。药企在很多年前，环境消毒不太考虑对人员的危害性，主要以环境内微生物下降为导向，会选择甲醛熏蒸厂房洁净区。当然目前该方法因残留，及人体危害，已经没有正规药企在用。而甲醛能被铜绿假单胞菌还原成甲醇，导致消毒效果差。即使在苯扎溴铵表面活性剂类的消毒液中，也能生存。这造就了该菌软硬不吃、极其耐操的性质，当生产环境有了它，也就有了一系列的质量事故。

       我们知道只要出现了导致死亡的事件，那么就可以判为严重不良反应。而且导致永 久性失明，也是严重不良事件。所以此次事件的危害性极大，它不同于以往认知里的不合理用药导致灾难，其不合格的品质是引发危害的根源。所以即使药物由医生开出，那么最终的责任判定也会是药企。甚至不需要进行“去激发”、“再激发”来判定相关性，只要在眼药水中检测到的铜绿假单胞菌抗药性与病患身上的一致，基本就能锁定事件的性质。毕竟药物警戒，更多的指向合格产品引起的，当然这起事件中并未报道是否存在用药错误、误用或者滥用等等。

       目前类似涉事产品的干眼症治疗药物，有玻璃酸钠滴眼液、卡波姆眼用凝胶、卡波姆滴眼液、重组人表皮生长因子衍生物滴眼液、牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液等等。其中卡波姆滴眼制剂进口产品有6条。

图源：药监局

       进口玻璃酸钠滴眼液有7个文号。

图源：药监局

       国内企业玻璃酸钠滴眼液企业文号有31个，不乏齐鲁制药、扬子江、山东博士伦福瑞达、珠海联邦、珠海亿胜这样的知名企业，其他滴剂数量也不少。

图源：药监局

       干眼症这一疾病，也随着电视剧《狂飙》中高启强的“绝症梗”，被很多人熟知。但目前随着电脑手机等电子设备的应用和熬夜等习惯，有患病率提高的趋势，整个药物市场的需求量也在提高。而针对中重度干眼症的药物不多，且起效时间长，目前国内市场人工泪液需求大，但也只能环节轻症，对于中重度作用很小。

       目前来看，国外产品也未必就如同我们认知里那样可靠。当然涉事企业要从环境、人员、水质等多角度调查来源，做到消除隐患。但如果本身就有人为的微生物指标检测不做，和配方问题，那么可能问题的根源在于监管不到位。毕竟配方问题里防腐剂浓度不足的指向更多是“设计因素”，而非“漏加入”。不清楚设计之初，是否用更苛刻的工序来保证微生物指标合格，这样相当于降低了防腐剂的需求。但如此一来，当初审批时，这种巨大的浓度差异，是否应该引起审批部门的注意？又是如何批准的？不禁令人匪夷所思。

       此外这种因公司问题导致的不良事件，往往也意味着后期的巨额赔付，2014年，武田和美国礼来公司在合作的药物Actos上，隐瞒了可能导致癌症的风险资料，最终被罚支付60亿美元惩罚性赔偿，作为销售商礼来也被处以30亿美元罚款。所以公司在配方上的问题或者生产中存在的缺陷，可能会对公司造成巨大的冲击，甚至会一蹶不振。而作为民众，健康权也受到了损害。

       所以我们面对药物警戒时，其实不只是单方面保护了民众，也同时保证了企业能平稳发展。任何药物研发的临床价值导向，都是在基于药物安全性的基础上进行，保障群众用药安全，就是保障企业的长治久安。