近年来，越来越多与PD-1/PD-L1抗体的联用药物和临床展现出了非凡的潜力。例如与CTLA-4的双抗，VE GF靶向药物的联用或双抗等等。而一些新兴靶点也逐渐浮现，例如LILRB2（又称ILT4）抗体JTX-8064和MK-4830就已经在联用过程中展现出了一些初步的疗效。

       ILT4靶点及其竞争玩家

       LILRB2（又称ILT4）是一种免疫抑制受体，具有典型的I型跨膜蛋白结构。主要在髓样细胞中表达，包括树突细胞(DCs)、中性粒细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞(MDSCs)和血小板。此外，ILT4在活化的T细胞中可诱导表达。除了免疫细胞和髓样细胞外，肿瘤细胞也有丰富的ILT4表达。

       ILT4通过与配体HLA-G、CD1d、semaphin - 4A或血管生成素样蛋白结合，抑制DCs的成熟和抗原提呈，减少中性粒细胞的吞噬作用，使巨噬细胞和MDSCs的M2样表型极化，驱动活化CD4+ T细胞的Th2分化，并防止血小板聚集。而肿瘤衍生的ILT4能够诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润和M2样极化，并导致T细胞衰老和功能障碍，特别是介导肺癌中的免疫逃逸。

       目前ILT4靶点的开发大都处于临床早期或临床前研发阶段，其中默沙东的MK-4830，Jounce Therapeutics的JTX-8064，NMG Bio的NMG707处于国际临床第一梯队。

       有趣的是，所有的ILT4单抗的管线开发方向在单药的基础上，均选择了与PD-1/L1抗体联用，此外ILT2/ILT4双抗NMG707也采取了与K药联合临床的开发方向。目前这些第一梯队的管线已有初步的临床数据汇报。

       MK-4830

       根据此前默沙东发布在CLINICAL TRIALS: IMMUNOTHERAPY上的研究显示，在已经接受过三线治疗的复发性晚期实体瘤的患者中，MK-4830在作为单药治疗和与pembrolizumab联合用药时表现出可接受的安全性。45%的患者在此前仅使用抗pd -1/PD-L1或联合其他药物治疗疾病进展后，使用MK-4830 +K药达到PR（部分缓解），3例出现反应的患者之前对抗pd -1/PD-L1治疗无反应或有反应但随后发生疾病进展。这些发现表明MK-4830是活性的，可能克服抗pd -1/PD-L1治疗的耐药性机制。

       有趣的是，治疗过程中一部分患者展现出了疑似能克服PD-L1疗效，例如，其中一名患者被诊断为HER2阴性微卫星稳定胃癌，并在三次早期治疗(包括抗PD-1/PD-L1抗体)中出现疾病进展，使用MK-4830加K药获得了延长的PR。

       另外一名患有NSCLC且疾病进展的患者接受了五种早期治疗，包括PD-1抑制剂nivolumab（O药）(未引发任何反应)，通过MK-4830加K药获得了确认的反应，并继续治疗了大于6个月。鉴于这两名患者均患有PD-L1阴性肿瘤，并且在接受其他抗PD-1/PD-L1治疗时经历了疾病进展，而这可能是MK-4830加K药带来的益处。

       默沙东的研究人员认为：MK-4830可能克服肿瘤微环境中一些髓样区室驱动的耐药机制，以增强溶细胞性T细胞反应和PD-1阻断。这可能通过协同机制发生，其中MK-4830阻断HLA-G与ILT4的结合，然后ILT 4将单核细胞复极为去抑制表型，允许T细胞进入肿瘤微环境，并允许K药激活T细胞以杀死肿瘤细胞。

       图：MK-4830的潜在作用机制

       JTX-8064

       JTX-8064观察到了类似的现象，JTX-8064+PD-1抗体pimivalimab（该公司自身拥有的PD-1抗体）的组合成为了目前刚刚进行重组的Jounce Therapeutics的最优先级项目，其中INNATE临床更是开发重点的重点，分为四个队列进行开发。

       在2022年I期剂量递增数据显示JTX-8064作为单一药物以及与pimivalimab联合使用耐受性良好。多种前期治疗(包括PD-1抑制剂)失败的晚期胆道癌患者在联合治疗中表现出持久的部分缓解。

       NMG707

       NMG707的临床进展相对于前两者就稍有些慢了。在2022年ESMO I-O大会上，NMG Bio发布了正在进行的NMG707 1/2期试验的1a期单一疗法剂量递增组的初步研究结果。初步研究结果表明，NGM707在所有剂量水平下都具有良好的耐受性，并显示了多种肿瘤类型的抗肿瘤活性的早期信号。1名患者的最 佳总体缓解率为部分缓解，6名患者病情稳定，1名患者的病情不完全缓解/未进展。

       图为NMG707的海报：一名患者经历部分缓解

       小编总结

       总的来说，ILT4靶点初步显现出了与PD-1联用的潜力，有可能为PD-L1阴性患者提供一个可能的解决方案，目前，除了国内博奥信，丹码生物，以明生物还有北京科诺信诚等公司具有该方面专利的布局，可以期待II期临床数据引领更多入局者。

       参考来源：

       https://ir.jouncetx.com/news-releases/news-release-details/jounce-therapeutics-progresses-innate-study-jtx-8064-lilrb2ilt4

       DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2672 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl

       Lillian L. Siu, Ding Wang, John Hilton, Ravit Geva, Drew Rasco, Ruth Perets, Anson K. Abraham, Douglas C. Wilson, Julia F. Markensohn, Jared Lunceford, Leah Suttner, Shabana Siddiqi, Rachel A. Altura, Corinne Maurice-Dror; First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 1 January 2022; 28 (1): 57–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2160

       https://www.ngmbio.com/wp-content/uploads/2022/12/NGM707-ESMO-I-O-Poster-2022_vF.pdf