根据全球癌症流行病学的数据库（GLOBOCAN），仅中国一年就有10.97万宫颈癌新发病例，粗发病率达到10万分之15.6，高居女性肿瘤第六位；死亡病例5.9万例，较2018年大增23%。中国已经成为印度之后第二大宫颈癌疾病负担国，其中约半数属于复发或转移性宫颈癌，5年生存率仅达到约17%，晚期宫颈癌治疗领域存在大量未被满足的临床需求。免疫单抗、双抗、免疫组合疗法、ADC、TIL疗法正跃跃欲试……

       Libtayo和Balstilimab折戟FDA

       国内两款PD-1/L1抑制剂即将获批

       今年1月28日，再生元/赛诺菲宣布自愿撤回PD-L1 Libtayo（西米普利单抗）二线治疗化疗后疾病进展或复发的转移性宫颈癌的上市申请。撤回的原因在于两家公司跟FDA沟通后未能就上市后需要开展的确证性临床研究达成一致。然而，早在去年11月Libtayo 就已经获得欧盟批准单药用于复发或转移性宫颈癌，此番折戟FDA让业界颇感意外。

       无独有偶，2021年10月Agenus同样是宣布撤回了其PD-1单抗Balstilimab单药用于化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者的上市申请。

       截至目前，帕博利珠单抗仍是在宫颈癌适应症上唯一一款获的FDA批准的PD-1/PD-L1类药物，覆盖二线和一线用药。

       在业内人士看来，Libtayo和Balstilimab的两次宫颈癌适应症的撤回透露出：如果疗效数据无法证明比已有疗法更好时，将很难获得FDA的垂青，这也是FDA收紧PD-1类药物审评标准的又一个信号。

       据贝哲斯咨询发布的宫颈癌药物市场调研报告，全球宫颈癌药物市场规模在2022年达到374.58亿元（人民币）。结合宫颈癌药物行业发展环境和市场动态，预计至2028年全球宫颈癌药物市场规模将会达到587.12亿元。为抢食宫颈癌市场这块巨大的蛋糕，多家药企纷纷加入到开发该适应症的行列中。

       尽管国内PD-1/L1抑制剂赛道已被十余款获批上市的同类药物占据，但宫颈癌治疗领域仍是蓝海，目前仍然没有一款抗PD-1单抗获批这项适应症，即使是默沙东的K药当下也仍停留在Ⅱ期临床试验。

       目前来看，誉衡生物的PD-1赛帕利单抗和李氏大药厂的PD-L1 Socazolimab（索卡佐利单抗）处于领跑位置，两者宫颈癌适应症的上市申请分别于2022年和2021年被CDE正式受理，预计将于2023年获批。另外，今年3月，石药集团的 1 类新药PD-1恩朗苏拜单抗上市申请也获CDE受理，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者，获批也是指日可待，同时其一线治疗宫颈癌的 III 期确证性临床试验如今也已经启动，速度惊人。

       赛帕利单抗此前在国内已经获批了霍奇金淋巴瘤的适应症，为了在更大的癌种上有所作为，誉衡生物将目光瞄准了蓝海宫颈癌市场。最新的一项赛帕利单抗宫颈癌II期临床研究显示：赛帕利单抗单药治疗二线及以上复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）高达27.8%，中位总生存期（OS）16.8个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，而帕博利珠单抗在KEYNOTE-158研究中的ORR仅为14.3%。目前，赛帕利单抗宫颈癌III 期临床试验也于近日启动，正式进入了临床试验受试者入组阶段。

       Socazolimab（索卡佐利单抗）是李氏大药厂从SORRENTO 引进的一款全人抗PD-L1 单克隆抗体。据李氏官方资料披露，索卡佐利单抗有三大潜在优势：

       1.全人抗体可能使其具有最小免疫原性；

       2.比较其他抗PD-L1抗体，达致疗效所需剂量可能较小；

       3.具有免疫检查点抑制及抗体依赖性细胞毒 性(ADCC)的双作用机制。此外，尤为值得关注的是，相关临床研究显示：索卡佐利单抗针对复发或转移性宫颈癌患者，无论患者PD-L1表达如何都能从中获益。这也意味着其覆盖的人群更为广泛，克服了帕博利珠单抗仅对PD-L1表达阳性的受试者有效的治疗瓶颈，同时Socazolimab在整体ORR、中位OS以及中位PFS等方面均有更好表现。

       此外，目前国内还有四款 PD-1抗体登记启动了针对宫颈癌的 III 期临床，分别是：恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗、上药博康的BCD-100和默沙东的帕博利珠单抗。

       全球部分在研针对宫颈癌PD-1/PD-L1抑制剂

       宫颈癌免疫2.0：

       双靶点组合初现峥嵘

       PD-1/CTLA-4是目前比较热门的免疫组合疗法，其在晚期宫颈癌上展现出优秀的疗效。卡度尼利单抗是全球首 个针对晚期宫颈癌的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，于2022年6月在中国正式获批，一上来就迅速地在国内晚期宫颈癌市场占据了一席之地。据康方生物披露，卡度尼利单抗自6月底获批一个月内就收到了近亿元的预付款，预计上市第一个完整年销售额将达10亿元，未来2-3年内，将达到30亿人民币的销售峰值，这个成绩不可谓不惊人。

       目前还有多款PD-1/CTLA-4免疫组合瞄准了宫颈癌领域，如：施贵宝的“O＋Y”组合，信达生物的信迪利单抗/IBI310组合，贝达药业重金引进的巴替利单抗/泽弗利单抗组合等，都在积极开展宫颈癌相关的临床研究。

       PD1/TIGIT免疫组合在宫颈癌上的探索，百济神州走在了前端。其PD-1单抗替雷利珠单抗联合其自主研发的TIGIT单抗欧司珀利单抗用于宫颈癌的AdvanTIG-202研究正在进行中，并已在去年SGO会议上汇报。

       恒瑞则另辟蹊径，聚焦于PD-L1/TGFβ双抗。其 PD-L1/TGFβ双功能融合蛋白 SHR-1701 联合化疗及贝伐珠单抗类似药 BP102 一线治疗宫颈癌的III 期临床已经启动。最早入局PD-L1/TGFβ双抗研发的是默克，其PD-L1/TGFβ双抗M7824凭借优秀的早期临床数据一时名声大噪，M7824的宫颈癌临床试验目前也在国内进行中。

       全球部分在研针对宫颈癌双靶点免疫组合疗法

       再鼎引进全球首 款宫颈癌ADC

       国内仍处于研发早期

       ADC领域并不像其他治疗领域靶点布局扎堆严重，全球累计批准15款ADC药物上市中，涉及9个不同癌种。

       目前全球只有一款针对宫颈癌ADC药物上市——西雅图遗传学公司和Genmab公司联合开发的Tisotumab vedotin，也是唯一一款获批的TF靶向的ADC药物。

       Tisotumab vedotin是一种新型ADC药物，包含靶向组织因子（tissue factor, TF）的单克隆抗体部分，以及微管破坏剂—甲基金盏花素E（MMAE），TF在多种实体瘤中异常表达，能促进肿瘤生长、新生血管生成和加快肿瘤转移，tisotumab vedotin在与肿瘤细胞表面TF结合并内化后，会释放MMAE诱导细胞毒 性，从而有效杀伤肿瘤细胞，在宫颈癌领域展示出非常好的治疗效果。

       Tisotumab vedotin 作用机制

       2021年9月，FDA批准Tisotumab Vedotin, 靶向组织因子 (TF）的ADC，用于宫颈癌二线治疗，基于innovaTV 204试验结果，ORR达24% (25/101), 不受PD-L1表达水平限制人群更广。2022年9月，再鼎医药获得Tisotumab vedotin在中国开发及商业化的独家授权。

       国内尚没有任何一款治疗宫颈癌的Ⅲ期在研ADC药物。全球范围内进入临床阶段的仅有三款：乐普生物子公司美雅珂的MRG004A、Exelixis的XB002和江苏迈威康的9MW2821。MRG004A和XB002都属于TF靶向的ADC药物，分别于2021年4月和6月在美国开启临床实验。

       而9MW2821是一款靶向Nectin-4的ADC药物，于今年8月获FDA正式批准针对包括宫颈癌在内的多种实体瘤患者开展临床试验，其在国内的Ι期临床试验也在开展中。

       细胞免疫疗法：TIL

       TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。其主要的流程是通过手术或穿刺的方法从新鲜肿瘤组织中分离出TIL细胞，在实验室里加入一些生长因子（白细胞介素-2等等）让TIL细胞在体外大量增殖，再回输到病人体内，这样TIL细胞的数量和攻击能力都大为增强，从而来杀伤自身肿瘤。

       这是一种更为安全和更为有效的新型细胞免疫治疗。与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。

       2019年6月，FDA授予用于晚期宫颈癌的TIL治疗产品LN-145突破性治疗指定。一项LN-145用于晚期宫颈癌的II期临床试验，数据最亮眼。这项临床试验入组的大多为二至三种治疗失败的晚期宫颈癌患者，属于难治性病例，一共27名患者疗效可评价。

       结果显示：中位随访时间3.5个月时，LN-145治疗的客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为85%，其中3名患者肿瘤完全消失，9名患者肿瘤明显缩小。

       随着国内外越来越多的积极临床数据的公布，此疗法也受到国内越来越多药企与资本的追捧，目前国内已有十多家布局TIL疗法并获得融资，包括沙砾生物、原启生物科技、森朗生物、循生医学和蓝马医疗等，目前都处于早期临床试验阶段。

       去年4月，沙砾生物申报的GT101注射液临床试验申请正式获CDE批准，适应症为转移或复发的实体瘤。这是国内首 个获批临床的TIL药物。根据沙砾生物的产品管线显示，GT101的目标适应症主要集中在宫颈癌、黑色素瘤和肺癌上。目前，GT101 注射液治疗转移或复发的实体瘤的单臂 I 期临床研究正在招募宫颈癌患者，未来可期。

       沙砾生物产品管线

       结语

       2030年将是《加速消除宫颈癌全球战略》和《健康中国2030》纲要的共同关键节点，对于复发或转移性宫颈癌，如何有效提高5年生存率，尤为重要。期望更多免疫、ADC、TIL疗法能够早日国内获批上市，真正惠及临床患者。

       参考：1.李氏大药厂官方公众号；

                 2.誉衡生物官方公众号；

                 3.沙砾生物官网；

                 4. BiG生物创新社《全球首 款ADC获批，双抗还远吗》