分子胶降解剂：崭露头角

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来源：叶枫红

2024-02-29

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用，经泛素化被蛋白酶体降解的小分子。与PROTACs一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，因此，有潜力扩展可成药的蛋白质靶点库。

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用，经泛素化被蛋白酶体降解的小分子。与PROTACs一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，因此，有潜力扩展可成药的蛋白质靶点库。与PROTAC不同的是，分子胶对E3泛素连接酶和靶蛋白具有双配体结构特征，兼具同两个蛋白结合的功能，通过促进两个蛋白发生泛素化，对那些不可成药靶标以及蛋白-蛋白相互作用也可降解。

由于分子胶的分子量更小，化学结构更简单，成药性更好，因此，已成为药企研发和资本青睐的对象。那么其研发进展如何呢？我们从国内外几家领军药企中一探究竟。

Nurix Therapeutics

Nurix Therapeutics成立于2009年，专注于发现、开发和商业化调节细胞蛋白水平的小分子疗法。Nurix利用自身在E3泛素连接酶方面的专业知识及其专有的DNA编码库（DEL），构建了一个集成的发现平台——DELigase，用于识别和推进针对E3泛素连接酶的新型候选药物。基于DELigase平台，Nurix研发了两款BTK降解剂：NX-2127和NX-5948。

NX-2127是一款具有双重活性的口服BTK降解剂，结合了靶向BTK降解剂的活性和免疫调节酰亚胺药物(IMiD)类的治疗活性，用于治疗各种B细胞恶性肿瘤。

在临床Ia期剂量爬坡试验中，在所有剂量水平和恶性肿瘤患者中，均观察到BTK降解。Nurix计划在2022年中期启动其正在进行的NX-2127 Ia/Ib期临床试验的Ib期扩展阶段，该试验在成人复发或难治性B细胞恶性肿瘤中进行。

NX-5948是一款口服BTK降解剂，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。在动物模型中，NX-5948被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。临床前数据显示，NX-5948能够显著降低大脑中的TMD8肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK蛋白水平。

Halda

Halda公司的H001是一种靶向AR的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的小分子药物，H001通过参与细胞转录调节的蛋白（EP）与AR连接成一个稳定的三元复合物，从而抑制EP的功能，导致AR阳性细胞的选择性死亡。在前列腺癌小鼠模型中，H001治疗较标准疗法恩杂鲁胺显示出优效的抑制活性，以及广泛活性，有望为耐药性的患者带来希望。

Salarius

Salarius是一家临床阶段的生物制药公司，SP-3164是Salarius研发的新一代口服分子胶药物，其通过诱导E3泛素连接酶和靶蛋白之间的相互作用，从而选择性地导致靶蛋白降解。值得一提的是，SP-3164的有效成分avadomide是一种手性分子，其分子构型与药效相关。其中S-构型具有更好的生物学活性，可以与E3泛素连接酶的底物识别亚单位cereblon结合，来促进目标蛋白与E3连接酶相互作用而发生降解。因此，研究人员通过氘代反应来控制分子手性，获得生物活性更佳的S-构型avadomide分子，即SP-3164。

临床前数据显示：在弥漫性大B细胞淋巴瘤模型中，SP-3164与批准的抗CD20药物利妥昔单抗表现出协同活性，导致50%的治疗小鼠完全消除肿瘤。与对照组相比，单独使用SP-3164能够显著抑制肿瘤生长，并在滤泡性淋巴瘤小鼠模型中优于标准护理方案。Salarius已计划向FDA提交研究性新药申请，并于2023年开始I期试验。

Monte Rosa

Monte Rosa是一家致力于发现和开发一系列新型分子胶降解剂精密药物的生物技术公司。公司开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN，能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂，是分子胶降解剂研发的基石。

Monte Rosa研发的靶向GSPT1（一种翻译终止因子，已被确定为肿瘤学的潜在靶标）的分子胶降解剂（MGD）MRT-2359具有选择性，并且耐受性良好，口服给药后能诱导肿瘤消退。

诺诚健华

基于公司独有的分子胶平台，诺诚健华研发了ICP-490，其通过与 CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，从而诱导细胞凋亡，发挥直接抗肿瘤作用。

与前几代免疫调节剂相比，ICP-490活性显著增强，可以克服前几代免疫调节剂的耐药性，通过调节免疫增强多种单抗药物疗效，为临床联用提供了强有力的基础，拟开发用于多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。

分子胶降解剂是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解。作为化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能。未来，随着分子胶降解技术的发展，将会出现更多高效、低毒的分子胶降解剂。

参考：

1.Clues to molecular glues. Current Research in Chemical Biology 2022, 2,100018. https://doi.org/10.1016/j.crchbi.2021.100018.

2.Salarius Pharmaceuticals Presents Favorable Preclinical Data on SP-3164 at the 5th Annual Targeted Protein Degradation Conference，Retrieved Oct 28th, 2022, from https://investors.salariuspharma.com/news-releases/news-release-details/salarius-pharmaceuticals-presents-favorable-preclinical-data-sp.

3.Proxygen Announces Collaboration and License Agreement with MSD for the Discovery and Development of Novel Molecular Glue Degraders. Retrieved April 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/04/05/2641521/0/en/Proxygen-Announces-Collaboration-and-License-Agreement-with-MSD-for-the-Discovery-and-Development-of-Novel-Molecular-Glue-Degraders.html.