近日，国内两款溶瘤病毒获FDA快速通道资格。

       图1. 复诺健生物新闻稿，来源：其公众号

       6月19日，复诺健生物（Virogin Biotech）发布新闻稿称，已收到美国FDA治疗药品办公室的正式书面回函，其开发的溶瘤病毒产品VG161被授予快速通道资格，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。

       图2. 滨会生物新闻稿，来源：其公众号

       6月23日，滨会生物发布新闻稿称，美国FDA授予其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液快速通道资格，用于治疗抗PD-1单抗治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤。

       PART.01

       关于快速通道认定（FTD）

       快速通道认定（Fast Track Designation，FTD）是FDA为了促进用于治疗严重疾病和解决未满足临床需求的新药研发而授予在研药物的一种资格认定。该资格认定最初被列入1997年《食品与药品管理局现代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA）中，后来修订成为2012年《食品与药品管理局安全与创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）的一部分。

       获得FTD的药物必须同时满足下列条件：

        •  用于治疗严重疾病；

        •  临床前和（或）临床数据能够证明该药物具有解决未满足的临床需求的潜力。

       药物获得FTD后，新药研发公司将在后续的药物研发与审评过程中，获得更多与FDA沟通交流的机会。在药物研发早期阶段与FDA讨论在研药物的研发计划和数据，能够及时发现和解决研发中出现的问题，有助于加快药物后续研发和批准上市。

       此外，新药研发公司可以在提交上市申请（NDA/BLA）时向FDA滚动递交（rolling submission）新药研究资料。这些优先政策都为加快新药的研发提供了有力保障。

       PART.02

       关于溶瘤病毒

       及其国内研发进展

       溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）疗法是治疗肿瘤的一种新方法，是基因工程或天然存在的病毒通过选择性地感染肿瘤细胞，造成肿瘤细胞裂解并刺激机体产生特异性肿瘤免疫反应，而不会对周围组织造成损害。溶瘤病毒对于缺乏治疗手段的恶性实体瘤的治疗是一次重大突破。

       目前，通过基因工程的手段可以为溶瘤病毒装备PD-1、PD-L1、IL12、GM-CSF等表达，进一步增强免疫反应，使冷瘤变成热瘤，提高溶瘤病毒抗肿瘤的效果。

       2019年，美国癌症研究协会（AACR）在其年度抗癌报告中，将溶瘤病毒归类为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后新的免疫治疗方法。在全球范围内，共有四种溶瘤病毒获批上市。现今，唯一获得世界范围广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是安进的T-VEC。

       全球范围内已获批的四种溶瘤病毒的原研机构分别为安进、东京大学、Sia Latima以及上海三维生物科技有限公司。2005年，我国批准了第一个溶瘤腺病毒药物——H101（重组人5型腺病毒）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者。

       表1. 已获批上市的四种溶瘤病毒详情，来源：BiG生物创新社及公开资料整理

       根据沙利文白皮书，2016年至2020年，全球溶瘤病毒市场增长明显放缓。但随着技术创新，将有更多溶瘤病毒产品逐步商业化，未来溶瘤病毒市场的增速可能会放快。据沙利文预测，未来溶瘤病毒全球市场和中国市场规模有快速增长的趋势，预计于2025年全球整体市场规模达到67.9亿美元，2025年中国溶瘤病毒市场规模有望达到10.4亿美金，2020到2025年（估计）中国溶瘤病毒市场复合年增长率为213.4%。

       目前，国内溶瘤病毒赛道十分火热，布局的企业近50家。主要的研发模式分为两种：License-in和自主研发。其中乐普生物、恒翼生物、天达康、阿诺医药与国外企业合作开发的溶瘤病毒候选产品，均已进入临床3期试验阶段，有望早日上市惠及患者。国内自主研发的溶瘤病毒产品也在快速推进，已有多款处于临床2期阶段，所用病毒载体以腺病毒和单纯疱疹病毒为主。

       表2. 部分国内在研溶瘤病毒产品，来源：药渡数据

       CG0070

       CG0070是一种基因修饰的5型腺病毒（Ad5），被修饰后包含癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因，选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原和随病毒一起表达的GM-CSF，从而刺激全身性抗肿瘤免疫反应。

       图3. CG0070结构式，来源：药渡数据

       CG0070为乐普生物从美国CG Oncology引进，获得其在中国区的产品开发权益和全球供货权益。除中国以外，在日本、韩国、中国台湾和其他亚洲国家的权益由Kissei Pharmaceutical获取。

       GL-ONC1

       GL-ONC1（纳欧莫洛基，Olvi-Vec）是由Genelux公司开发，恒翼生物拥有其在中国大陆的开发权益。它是一种溶瘤痘苗病毒，通过用3个编码β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和肾素荧光素酶/绿色荧光（RLuc-GFP）融合蛋白的表达盒，分别替换病毒 TK、血凝素和F145L基因。

       图4. GL-ONC1（纳欧莫洛基）知识图谱，来源：药渡数据

       在头颈部癌症患者中开展的GL-ONC1的I期临床试验显示，静脉注射GL-ONC1联合标准化疗可提高总体生存率，这项研究还证明了病毒的安全性。

       Pelareorep

       Pelareorep（AN1004）是阿诺医药由Oncolytics Biotech引进的一种未经基因修饰的非致病性的呼肠孤病毒，可克服中和抗体作用，通过激活人体自身免疫系统，选择性地感染和摧毁肿瘤细胞，用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。

       图5. Pelareorep知识图谱，来源：药渡数据

       Pelareorep是全球研发进展较快的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒制品，其治疗转移性乳腺癌II期临床试验发现，pelareorep与紫杉醇联用针对ER+PR+/HER2-乳腺癌患者总生存率翻倍（21.8月 VS 10.8月）。在其治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全球II期临床试验（BERIL-1）中，患者的中位生存期高达10.4个月。

       2022年3月，Oncolytics Biotech宣布，完成了溶瘤病毒pelareorep 1/2期GOBLET研究转移性结直肠癌（mCRC）队列中三名患者的安全性评估。

       PART.03

       小      结

       溶瘤病毒药物为肿瘤治疗领域带来了新希望。由于其可耐受的安全性和独特的抗肿瘤机制，溶瘤病毒与其他疗法（如：放射治疗、免疫治疗、CAR-T细胞疗法等）联用的策略展现出了巨大的应用潜力。溶瘤病毒疗法是否会是继免疫治疗之后又一个抗癌神话，我们将拭目以待。

       参考资料：

       1. CDE官网

       2. 各企业官网

       3. Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, et al. Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus. N Engl J Med 2018;379:150-61.

       4. Friedman GK, Johnston JM, Bag AK, et al. Oncolytic HSV-1 G207 immunovirotherapy for pediatric high-grade gliomas. N Engl J Med 2021;384:1613-22.

       5. Gállego Pérez-Larraya J, Garcia-Moure M, Labiano S, et al. Oncolytic DNX-2401 virus for pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. N Engl J Med 2022;386:2471-81.