俗话说：治病，能口服不打针，能打针不输液，能输液不换血。由此可见，药物在剂型和给药途径方面的创新在提高患者依从性以及对患者疾病管理的重要性。

       在已渐成红海市场的PD-(L)1抑制剂领域，也有多家企业在剂型方面做了创新。

       日前，百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安）皮下注射剂型的2.1类新药申请正式申报临床，作为改良型新药申请。

       百济神州的替雷利珠单抗于2019年12月获NMPA批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。目前，替雷利珠单抗已在国内获批十一项适应症，并且已有九项纳入国家医保目录中。不仅如此，替雷利珠单抗还在超过30多个国家地区开展21项注册相关的研究，全球临床研究入组超过11500例患者，适应症覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、肝细胞癌（HCC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、胃癌（GC）等。

       今年上半年，替雷利珠单抗在国内销售额为18.36亿元，同比增长超四成。今年7月24日，百济神州发布了EMA人用药品委员会（CHMP）推荐替雷利珠单抗获得上市许可的积极意见，其建议批准替雷利珠单抗单药治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性ESCC成人患者。此外，英国药品与保健品管理局（MHRA）也已受理替雷利珠单抗在英国用于治疗一线、二线NSCLC和二线ESCC的新药上市申请；FDA对于二线ESCC等适应症申请也在审评中。随着获批范围的拓展，未来替雷利珠单抗的销售额将持续增长。

       不过目前替雷利珠单抗需要采用静脉输注的方式给药，存在用药不便的情况，而且长期静脉注射可能会引起输注反应，包括寒战、发热、低血压和低氧血症等，从而增加了患者的身心负担和间接用药成本。而且很多患者由于静脉塌陷或外周静脉狭窄等原因，无法进行常规静脉注射，因此不得不采用中心静脉插管的给药方式，但这种注射方法操作复杂，感染风险大。而皮下注射给药形式的出现，将大大提高患者的依从性和药物可及性。本次替雷利珠单抗皮下注射新剂型申报临床，引起了行业广泛关注。

       除了百济神州外，还有如默沙东、罗氏、辉瑞、BMS等制药巨擘，国内有布局超前的康宁杰瑞，还有君实、恒瑞等国产创新药企在布局皮下注射PD-(L)1抑制剂。

       处于第一梯队的皮下注射PD-(L)1抑制剂

       默沙东

       MK-3475A

       MK-3475A是帕博利珠单抗的皮下注射剂型，拟开发治疗非小细胞肺癌。帕博利珠单抗是默沙东开发的PD-1抑制剂，于2014年获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，成为FDA批准的首 款PD-1抑制剂。目前已获批多个适应症。

       MK-3475A由帕博利珠单抗与透明质酸酶组成，透明质酸酶可以暂时解聚皮下的透明质酸，增加皮下组织渗透性，有利于药品的吸收。目前MK-3475A正在进行国际多中心III期临床试验研究，针对的适应症为转移性NSCLC一线治疗，研究目的旨在评估 MK-3475A联合化疗与静脉注射的帕博利珠单抗联合化疗的药代动力学（PK）和安全性。

       罗氏

       阿替利珠单抗

       去年8月，罗氏公布了其PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq）皮下注射制剂针对未接受过肿瘤免疫治疗的铂类治疗失败的局部晚期/转移性NSCLC患者的III期临床试验IMscin001研究，结果达到共同主要终点，非劣于已上市静脉注射PD-L1单抗Tecentriq。

       相较于静脉注射的30-60分钟，阿替利珠单抗皮下注射制剂给药仅需3-8分钟，依从性大大提升。

来源：罗氏官网

       辉瑞

       PF-06801591

       PF-06801591是辉瑞公司开发的一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。作为一款皮下注射PD-1抑制剂，在体外研究中，PF-06801591已显示出在人激活的CD8+T细胞中诱导T细胞增殖和促炎性细胞因子分泌的作用。

       在一项开放、多中心的I期剂量递增研究中，PF-06801591取得了良好的结果。研究结果显示：在不同类型的肿瘤中，静脉注射和皮下给药各剂量水平的PF-06801591均显示出了抗肿瘤活性；患者对PF-06801591耐受性良好，没有发现剂量限制毒 性。

       PF-06801591目前正在开展多项临床研究，领域涉及NSCLC、膀胱癌、黑色素瘤等多种适应症。

       康宁杰瑞

       恩沃利单抗

       恩沃利单抗（研发代号 KN035，通用名：Envafolimab）是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，其分子量是完整抗体分子量的一半，具有增强的穿透性，同时具有完整的抗原结合能力。此外，Fc-介导的效应功能在恩沃利单抗中被削弱，以限制其接触免疫系统并避免意外的不必要免疫反应的发生。

       2016 年起与思路迪医药共同开发。2020年3 月，先声药业获得恩沃利单抗中国大陆肿瘤适应症的独家市场推广权。

       2021年11月，恩沃利单抗获NMPA批准上市（商品名：恩维达），用于微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠癌和MSI-H晚期胃癌及其DNA错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤。

       恩沃利单抗获批之后，成为全球首 个可皮下注射的PD-L1抑制剂，提高了患者的依从性，更好地改善了患者的生活质量。

       君实

       JS001 SC

       JS001 SC是君实生物的 PD-1单抗皮下注射剂，是在君实生物的特瑞普利单抗注射液的基础上开发的皮下注射制剂。临床前体内药效试验表明，JS001sc 通过皮下注射给药在动物模型中表现出显著的抑瘤作用，在0.3 mg/kg的剂量水平下，皮下注射给药的JS001sc与静脉注射给药的特瑞普利单抗抑瘤作用相当，未见显著差异。

       恒瑞

       SHR-1901

       SHR-1901是一款皮下注射PD-1单抗，也是恒瑞的第2款PD-1单抗。SHR-1901可与人免疫检查点结合，阻断其与配体的结合，激活机体的抗肿瘤免疫活性。

       口服PD-(L)1抑制剂研发进展

       在PD-(L)1领域，除了将静脉注射做成皮下注射，还有企业做起了口服制剂，在此领域研发进展靠前的国内玩家如下：

       部分口服PD-L1玩家

       来源：药渡数据

       和誉医药

       ABSK043

       ABSK043是一款具备优异活性及选择性的全新口服小分子PD-L1抑制剂。ABSK043可克服单抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期长及免疫原性等缺点。在多个临床前模型中，ABSK043展现出与已获批PD-L1抗体相当的强大抗肿瘤功效。ABSK043正在开展针对实体瘤的I期临床试验。

       阿诺医药

       AN4005

       AN4005是一款口服活性的特异性PD-L1抑制剂，可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及二聚化，从而有力地破坏PD-1/PD-L1蛋白质间的相互作用。临床前研究表明，AN4005具备出色的体外活性和体内抗肿瘤功效，以及良好的成药性和安全性。更重要的是，与已获批上市的PD-(L)1抗体相比，AN4005表现出相当的体外和体内活性，与其他免疫检查点抑制剂一样都严格依赖于免疫系统。作为针对多种实体瘤的小分子药物，AN4005在单药治疗以及组合用药方面都有着巨大的潜力。目前正在进行I期临床试验。

       歌礼生物

       ASC61

       ASC61是一款口服小分子抑制剂前药。其活性代谢物ASC61-A是一款强效、高选择性的抑制剂，通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61单药在人源化小鼠模型等多种动物模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。临床前研究显示，ASC61在动物模型中有良好的安全性和药代动力学特征。

       PD-(L)1赛道的竞争，已经进入下半场。入局玩家开始从药物形态或给药方式上进行创新。给药方式由静脉注射向皮下注射与口服制剂变革，带来的不仅是切实改善患者生活品质，更重要还可降低流通成本创造价格优势。特别是若能够实现常温下稳定供应，将会大幅降低药企的流通成本，在红海竞争中具备更加显著优势。同时，这一趋势也符合肿瘤免疫治疗“慢病化管理”的理念，缩短了治疗时间、节省了医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受。

       因此，PD-(L)1新剂型探索不失为一种差异化创新尝试。尤其是在靶点同质化严重，从剂型方面下功夫也是一种“活下去”的策略。免疫检查点抑制剂市场格局是否将会被改写，值得拭目以待。

       参考来源

       Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.

       https://www.merck.com/research/product-pipeline/.

       Johnson, M. L., Braiteh, F.,et al. (2019).Assessment of Subcutaneous vs Intravenous Administration of Anti–PD-1 AntibodyPF-06801591 in Patients With Advanced Solid Tumors. JAMA Oncology.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0836.

       https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211125145106104.html.

       https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202108261512520580_1.pdf?1630175543000.pdf.