2023年10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，匈牙利塞格德大学的Katalin Karikó教授和美国宾夕法尼亚大学的Drew Weissman教授，因在mRNA疫苗上做出了突破性贡献，被授予该奖项。

       诺奖诞生之路

       根据诺贝尔委员会陈述的颁奖理由，Katalin Karikó和Drew Weissman教授因“发现了核苷酸基修饰，从而使有效mRNA疫苗的开发成为可能”而获奖，这两位科学家“具有划时代意义的科研成果”，使疫苗研发达到了前所未有的快捷速度。

       不过mRNA技术的发展之路充满曲折。其主要发明人之一Katalin Karikó教授，于1955年出生于匈牙利索尔诺克，从小立志成为一名科学家。1982年，Katalin Karikó获得塞格德大学博士学位，1985年开始，先后在匈牙利科学院、天普大学等机构进行博士后研究。1989年，她被任命为宾夕法尼亚大学助理教授，开始最早期的mRNA研究。

       在Katalin Karikó教授看来，mRNA负责将DNA的信息传递到蛋白质，理论上如果能够改造mRNA，就能命令细胞产生特定的蛋白质。为了将mRNA转化为药物平台，Katalin Karikó教授一直投入研发。不过并未取得突破性进展，最终惨遭解雇。

       后来Katalin Karikó去了美国的天普大学（Temple University），不过研究进展依然不顺利。而且当时科学界主流观点是通过改造DNA来治疗遗传疾病，对mRNA在治疗疾病上的作用并不看好，因此，Katalin Karikó并未申请到科研经费。

       最终Katalin Karikó离开了天普大学，来到宾夕法尼亚大学。当时科学界虽然已经有了体外高效制备mRNA的方法，但早期合成的mRNA会引起试验小鼠体内的炎症反应，甚至导致试验动物的死亡。

       为了找到避免mRNA引起严重免疫反应的方法，Katalin Karikó废寝忘食，在实验室一泡就是几年，不过并没有取得突破性进展。在不计其数地尝试后，Katalin Karikó不但没有得到资本垂青，还收到了学校的降职通知。不久，Katalin Karikó被诊断出患上了癌症。

       一连串打击并没有改变Katalin Karikó的初心。Katalin Karikó坚持改进实验方法，继续诱导细胞产生具有治疗相关性的较大复杂蛋白。

       在经历重重挫折后，1997年，Katalin Karikó遇到了关键人物——免疫学家Drew Weissman教授。两人很快开始了合作，重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

       两人注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外源物质，这导致它们的激活和炎症信号分子的释放，而哺乳动物细胞的mRNA却没有产生同样的反应。进一步研究发现，体外产生的mRNA缺乏修饰可能是导致炎症反应的关键因素。在一系列验证试验中，他们证实了这一点。

       而且他们还发现，最有效的修饰碱基是假尿苷，这是一种天然存在的尿苷修饰。体外产生的mRNA触发了炎症反应的发生，而用尿苷修饰过的mRNA则不会。基于该发现，2005年，Katalin Karikó和Drew Weissman发表论文指出，通过尿苷修饰，能够有效避免免疫识别受体对mRNA 的响应，并极大程度的降低了mRNA带来的副作用。而且结合碱基修饰还能增加蛋白质的产生，这一套“伪装法”扫除了mRNA技术临床应用道路上的关键障碍。在发表论文的同时，两位科学家申请了相关专利。

       新冠疫情带火了mRNA技术

       事实上，在Katalin Karikó和Drew Weissman的论文发表后，并未引起太大的“水花”，mRNA技术依然是不受关注的技术。不过，已有慧眼识珠的人们意识到这一技术的不凡。

       当时斯坦福大学的博士后Derrick Rossi在读到Katalin Karikó和Drew Weissman的论文后，意识到这是一项将会带来深远影响的技术，于是Derrick Rossi找到了当时的哈佛医学院教授、同时也是杰出企业家的Robert Langer，面谈结束后，Robert Langer非常看好这一技术，随后找到了著名生物医疗风投机构Flagship Pioneering创始人兼CEO Noubar Afeyan，三人于2010年创立了Moderna。

       低调的Moderna致力于解决mRNA技术的修饰技术专利、递送系统、蛋白产量三大核心问题。终于在新冠疫情暴发时迎来了出圈的机会。

       COVID-19大流行爆发后，Moderna不到一个月时间就完成了新冠疫苗的序列设计和生产，并在两个月左右完成了首例受试者给药，速度惊人。

       另一家mRNA先驱BioNTech也很有先见之明，2013年，BioNTech向Katalin Karikó抛出了橄榄枝，邀请她担任高级副总裁，负责mRNA产品的研发。

       BioNTech用了多年时间来打造mRNA技术平台，申请了多项mRNA相关专利。新冠疫情暴发后，甚至在短短几个小时内，BioNTech就根据新冠基因序列迅速设计出mRNA疫苗。2020年11月8日，BioNTech开发的mRNA疫苗第一批临床结果证实对新冠病毒具有强大免疫力。

       两家公司高效针对新冠病毒的mRNA疫苗以空前的速度被开发出来，并获得了批准。而且这两种mRNA疫苗在编码刺突蛋白的序列中完全用假尿苷替换了尿苷。

       新冠mRNA疫苗使Moderna和BioNTech快速完成了跃迁，同时也让mRNA技术走到聚光灯下，被全球熟知。如今，凭借mRNA修饰技术的突破对新冠mRNA疫苗的贡献，两位科学家获得了诺贝尔奖，可谓实至名归，这也是对他们科学贡献的肯定。

       mRNA疫苗的成功开发，也为利用mRNA技术开发其他类型的疫苗铺平了道路。而这一切，都离不开两位诺奖得主对科研的坚持和无私奉献。

       主要参考资料：

       1、The Nobel Prize in?Physiology or Medicine?2023, Retrieved October 2, 2023, from?https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/.

       2、https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w?utm_source=Wechat&utm_medium=socials&utm_campaign=d41586-021-02483-w.

       3、https://edition.cnn.com/2020/12/16/us/katalin-kariko-covid-19-vaccine-scientist-trnd/index.html.