卡非佐米（carfilzomib）是一种蛋白酶体抑制剂，2012年7月首次获批上市。2021年7月，获得NMPA批准在国内附条件上市，用于多发性骨髓瘤。

       第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米（brotezomib）是多发性骨髓瘤的一线用药，但是其具有较强的耐药性，卡非佐米是继硼替佐米后第二个被FDA批准的蛋白酶体抑制剂。

       自上市以来，卡非佐米销售额一路攀升。年报显示，早在2020年，卡非佐米全球销售额已超10亿美元。药渡数据显示，近三年（2020-2022年）卡非佐米全球销售额分别11.32、11.81和13.13亿美元。

       面对年销10亿美元的重磅药物，在中国化合物专利即将于25年8月到期，仿制药企闻风而动。

       本文通过梳理和回顾安进和豪森关于卡非佐米专利的无效、行政裁决和相关侵权诉讼程序，探讨仿制专利声明的慎重考虑及面临的现实问题，以期为同仁提供一些思考。

       1.专利登记平台

       2021年7月6日，中国上市药品专利信息登记平台正式运行。巧合的是，同日NMPA批准了安进的5.1类注射用卡非佐米的上市申请。

       随后8月，原研在登记平台上登记公示了2项专利，涉及化合物及组合物专利，保护期届满日是2025年8月7日。

       其中，2021年9月，2项专利的专利权人变更为安进（此前为欧尼斯治疗公司）。

       专利1涉及保护通式化合物，提供含有含杂原子三元环的抑制剂，包括结构式卡非佐米在内。

       专利2是申请号为200580033600.7母案的分案申请。该专利的权利要求11涉及保护一种选择性抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的组合物，所述组合物包含图2的化合物或其药学上可接受的盐。

       2 .仿制声明

       豪森是首家对该产品专利进行声明的仿制厂家。值得注意的是，豪森分别对登记的两项专利提出4.1类声明，指出相关专利应被无效。

       原研在中国上市且登记的是60mg规格产品的专利，而如果仿制的是境内没有上市的规格（10mg及30mg），那么仿制是否需要对登记的专利进行相应专利声明。目前从实践来看，齐鲁选择对10mg/30mg规格作1类声明（原研没有登记）；而豪森、齐鲁（60mg，原研登记规格）、四川汇宇、吉斯美（武汉）均对其作具体声明（3类或4.1类）。

       3.系列专利案件梳理

       安进和豪森两公司针对卡非佐米的登记专利，进行了无效程序、行政裁决及法院诉讼，具体如下图显示。

       1.无效程序

       2020年9月8日，豪森在经过慎重分析原研2项专利，并经与检索到的现有技术对比后，分别对2项专利提出无效请求。

       针对专利1，豪森提出专利1的权利要求1-5不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；

       针对专利2，豪森提出专利2的权利要求11（被登记的权利要求项-组合物）应被无效，无效理由主要如下：

       （1）说明书未对权利要求11的技术方案作出清楚和完整的说明，不符合专利法第26条第3款的规定；

       （2） 权利要求11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；

       （3）权利要求11和专利1的权利要求5构成重复授权，不符合专利法实施细则第13条第1款的规定；

       （4）权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。

       2021年9月9日，历经近1年的审理，国知局针对专利1和专利2的无效请求作出决定，维持2项专利均有权。

       2.行政裁决

       2021年10月21日，安进（请求人）针对豪森（被请求人）向国知局提出行政裁决请求（涉案专利：专利1，母案），根据专利法第76条第2款的规定，国知局对行政裁决请求人就上述专利权所提出的行政裁决请求进行了审理，2022年5月27日，国知局给出裁决决定：确认申请注册的药品相关技术方案落入专利权保护范围。

       裁决要点：虽然被请求人提交的仿制药上市许可申请涉及的仿制药类别为化药第3类，其规格与被仿制药不同，但其已将涉案专利登记至中国上市药品专利信息登记平台上，并进一步作出第4类专利声明，专利权人或其利害关系人据此提出仿制药技术方案落入涉案专利权利要求保护范围之请求，符合专利法及相关规章的规定，该请求属于药品专利纠纷行政裁决审理的范围。

       涉案专利权利要求保护通式化合物，如果仿制药相关技术方案为该通式范围内的具体化合物，则应当认定仿制药相关技术方案落入涉案专利权的保护范围。

       3.专利诉讼

       在提出行政裁决的次日，也就是2021年10月22日，安进（原告）针对豪森（被告）向北京知识产权法院提起诉讼（涉案专利：专利2，分案），北京知识产权法院于2021年12月8日立案后，适用普通程序依法组成合议庭，于2022年4月14日开庭，审理了本案。

       在本案审理过程中，安进于2022年7月13日向北京知识产权法院提出撤诉申请，随后法院准许撤诉。

       4.相关思考及启示

       思考1

       如果仿制登记了4类声明，挑战/规避失败，仿制能否有途径修改声明？

       目前暂无途径修改，期盼行政机关落实相关救济机制。

       首先，理论缺乏指导，《实施办法（试行）》并没有关于仿制药修改声明类别的相关规定；其次，存在实践问题，在现行的制度框架下，专利声明没有相对应的纠错或救济机制。

       值得注意的是，安进针对专利2向豪森提起侵权诉讼的理由之一，是希望通过诉讼途径，寻求司法机关的帮助，助力药监局成立相关救济机制。在庭审过程中，安进和豪森对于涉案药品落入权利要求保护范围不持异议，问题的焦点落在涉案申报药品的4.1类声明变更问题。

       思考2

       双方对专利本身没有争议，诉讼/争议的目的在于专利声明的变更，是否有意义？

       站在原研（安进）角度，专利侵权如果发生，那么原研的决策点在于：早期阻击或后期诉讼。首先，《实施办法（试行）》旨在为当事人在相关药品上市审评审批环节提供相关专利纠纷解决的机制，保护药品专利权人合法权益，降低仿制药上市后专利侵权风险，这是符合原研早期维权想法的。其次，原研的担忧可能在于，如果仿制依旧是4.1类声明，超过9个月等待期，按照程序将相关化学仿制药注册申请转入行政审批环节，那么豪森可能会提前获得生产批号，从而损害原研的利益。

       站在仿制（豪森）角度，之前提出4.1类声明，是经过研究和预判专利被无效几率较大的考虑，然而经无效程序后目前专利权维持。如果按照目前4.1类声明，豪森担忧存在转入行政审批的程序不及时的问题，那么就无法在专利过期的首日获得生产批件，那么就损害了豪森的利益。

       思考3

       专利1母案是化合物，专利2分案（权利要求11）是以化合物为主要技术特征的组合物，这2个专利的实质区别是什么？为何要进行分案申请？

       从专利撰写的角度考量，化合物及组合物涉及两个技术方案。从保护范围角度，一个侧重于结构，一个侧重于该结构的组合物。首先，在药品布局的时候，先是筛选到化合物，再去考量组合物、制剂或者晶型、第二用途等。单从字面保护上看，这两者保护的范围是不同的，如果保护的是结构式，结构式是最上位和基础核心的，只要使用到这个结构式，那么就落入保护范围，无论是成药还是不成药（API、中间体等）。再者，如果保护的是组合物，那么必须是产品。故此，从技术方案撰写的保护范围来看，是存在区别的。当然，实践中也不少人认同：专利2实质是“披着组合物外壳的化合物专利”。

       从专利权人布局及稳定性考量，首先，主动提分案申请可尽快获得授权，例如申请的权利要求项非常多，那么在满足单一性的要求下，可主动分案申请，尽快授权；再例如，不同审查员对法条尺度掌握和技术方案的理解可能存在差异，那么分案申请可尝试更换审查员，提高专利授权几率；其次，合理利用主动分案申请，可尝试一定程度上扩大保护范围（与不分案相比）。例如，母案其中1项权利要求需要答复审查意见进一步缩小保护范围；而主动分案换审查员后，可在不超原始申请记载范围的条件下，尝试扩大保护范围；再者，如果后续授权多项专利，虽然母案和分案的专利到期日是一致的，但即使其中1项专利被无效或受到挑战，那么其他分案专利可能依旧处于专利权维持状态，提高该产品专利的稳定性。

       从后续维权角度考量，单从安进和豪森的系列案件来看，安进刚对专利1（母案）提起行政裁决，随即针对专利2（分案）提起专利诉讼，原研可尝试分别在行政裁决和司法诉讼两个维度均获得救济。并且，诉讼的周期理论上可长达数年，多个专利案可同时推进案件进展。