基因治疗，是一种利用载体将外源性的功能基因递送至靶细胞，来完成矫正或置换致病基因的一种治疗手段。在外源基因被导入靶细胞后，它们或与宿主细胞染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的目的。作为新一代精准疗法，基因治疗为肿瘤、罕见病、慢病等提供了新的治疗理念和手段，具备一般药物无法企及的长期性、治愈性疗效。
因此，基因疗法已成为国内外药企的必争之地，也是目前炙手可热的细分赛道之一。不过布局基因疗法的公司，发展并非一帆风顺，Taysha Gene Therapies（以下简称“Taysha”）就是其中之一。
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成立一年就纳斯达克上市
黑马公司的高光时刻
Taysha成立于2019 年，总部位于美国德克萨斯州。成立之初，Taysha便与德克萨斯西南大学（UT Southwestern）医学中心合作，双方以加快临床转化为目标，进行了多种以腺病毒为载体的基因治疗药物研发，专攻中枢神经系统单基因遗传病的基因治疗。
Taysha早期发展十分迅猛。在2020年4月正式启动时就完成3000万美元的种子轮融资；2020年8月初，Taysha再次完成了9500万美元的B轮融资；2020年9月，火速登陆纳斯达克上市。上市时开盘价为22.25美元，较发行价上涨11.25%；收盘价为24.06美元，较发行价上涨20.3%；以收盘价计算，Taysha当时的市值为8.31亿美元。彼时，Taysha公司仅有10名员工，药物研发管线却多达18条。
自成立以来，短时间内，Taysha即完成5轮融资，总金额高达2.78亿美元，多家知名投资机构参投。其研发管线更是一度加码到26条，主要以腺病毒载体（AAV）为研发核心，联合基因替代治疗、miRNA（微小RNA）和shRNA（发卡RNA）疗法，推出采用鞘内注射方式的基因治疗药物，管线覆盖了罕见疾病和高发疾病患者。鞘内给药的优势是能够直接将基因治疗药物递送至脑脊液，以促进CNS生物分布和细胞转导，相较于静脉注射而言，鞘内给药可以使用更低剂量以达到所需效果。另外，Taysha的核心优势是下一代AAV载体改造平台。
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辉煌后的黯淡
研发受挫，资金紧张
在众多研发管线中，Taysha研发进度最靠前的产品是TSHA-101，其利用AAV9病毒载体，递送一个创新双顺反子转基因，用以治疗GM2神经节苷脂沉积症。这是一种非常罕见的遗传病，主要由于β-氨基己糖苷酶 A（Hex A）缺失导致。Hex A由两个亚基构成，α亚基由HEXA基因编码，β亚基由HEXB基因编码。HEXA和HEXB的突变分别会导致临床上难以区分的Tay-Sachs病和Sandhoff病。Hex A的残余活性决定疾病的严重程度，残余活性越低，疾病越严重。
TSHA-101利用AAV9病毒载体，递送一个创新双顺反子转基因，其利用P2A自我切割连接子将HEXA基因和HEXB基因连接起来。
2022年1月底公布的早期临床结果显示，在一名Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治疗1个月时达到正常水平的190%，在3个月时达到正常水平的288%，代表着比无症状患者通常的5%提高了38倍和58倍。在一名Tay-Sachs病患者中，接受治疗1个月后Hex A酶活性达到正常水平的25%，与无症状患者通常的5%相比提高了5倍。
但接受TSHA-101治疗的Sandhoff患者由于肺炎和住院期间感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）不幸死亡。虽然这次死亡被认定与TSHA-101无关，但是，死亡案例给TSHA-101的临床开发蒙上了阴影。
在财务方面，由于基因疗法研发投入巨大，截至2022年，Taysha的现金和现金等价物为8788万美元。当年3月份，Taysha将药物研发管线削减至4个；裁员35%（彼时有178名员工）。
今年5月份，Taysha还一度濒临退市边缘。当时股价已连续30个工作日均跌破每股1美元。
更糟糕的，今年9月19日，Taysha收到FDA在C类会议上关于TSHA - 120注册路径的反馈意见之后，将停止其TSHA-120项目的开发，该项目用于治疗巨轴索神经病( GAN )。
TSHA-120是一种鞘内给药的AAV9基因替代疗法，其针对的适应症GAN是一种罕见的遗传病，可影响中枢和外周神经系统。目前，还没有批准的GAN治疗方法，这一疾病会导致患者在大约在10~20岁左右就死亡。
此前，TSHA-120已获得FDA授予孤儿药资格和罕见儿科疾病认定，曾被寄予厚望。不过FDA于去年年底要求其进行安慰剂随机对照试验来证明TSHA-120的疗效。由于研究设计可行性方面存在挑战，因此Taysha决定停止该项目的进一步开发。
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押宝TSHA-102
Taysha能否绝处逢生？
眼看着曾被寄予厚望的产品一个个折戟临床，Taysha还有翻盘机会吗？事实上，Taysha还未到山穷水尽的地步。目前，Taysha把全部重心押在TSHA-102上。这是一款用于治疗Rett综合征的自我互补鞘内给药的AAV9基因替代疗法。TSHA-102利用创新miRNA响应性自调节元件（miRARE）平台，调节基于单细胞的基因型转基因表达。Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病。
今年8月份，Taysha报告了首例成年rett综合征患者接受TSHA-102治疗的I/II期临床试验中取得的积极初步临床数据，并表示第二例患者的给药将在今年第三季度进行。
同一天，Taysha还宣布完成约1.5亿美元私募融资。其CEO公开表示，此次融资收益加上公司现有的现金和现金等价物，预计将延长公司现金跑道至2025年第三季度。接下来将主要用于TSHA-102和TSHA-120（已终止）的临床开发。
受以上消息影响，当日股价大涨188%，市值达1.37亿美元。不过，在9月19日公布终止TSHA-120项目的研发后，次日其股价较前一天下跌5%。随着TSHA-120的终止，Taysha的现金跑道预计能延伸至2025年第四季度。
梳理下来，Taysha与很多药企的发展经历何其相似，跌宕起伏、坎坎坷坷，正是在这种充满不确定性的九死一生和屡败屡战的不懈坚持中，才创造了一个又一个重磅炸 弹。Taysha未来走势如何，且看TSHA-102的后续试验结果。
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本土AAV基因疗法进展几何？
基因治疗已成为当前国内外药企的必争之地。其中，上面一直提到的AAV是基因治疗领域的主流载体，它是一种无包膜单链DNA病毒。AAV作为最早通过欧盟、FDA认证的基因治疗载体，因其具有宿主范围广、非致病性、低免疫原性、长期稳定表达外源基因、良好的扩散性能和物理性质稳定等优点，已被广泛地应用于基础研究和临床试验中，目前已发现AAV有12种亚型，不同的亚型具有不同的组织亲和性。
值得一提的是，将AAV基因疗法推向市场并不容易。今年上半年，武田终止了所有AAV基因疗法早期项目；诺华也停止了曾经重金收购的眼科AAV基因疗法GT005，那么国内发展情况如何呢？
与国外相比，我国起步较晚。不过自2021年以来，国内AAV基因疗法取得了较大进展。据公开资料统计，迄今国内已有21款获批进入临床。其中纽福斯针对ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变的眼科AAV基因疗法NR082，以及信念医药用于B型血友病治疗的基因疗法药物BBM-H901已经进入临床III期，距离上市仅有一步之遥。
国内未来一段时间也将是AAV企业竞争的关键时期，要想差异化地脱颖而出，药企需在细分适应症选择与药物的创新设计上另辟蹊径，期待一众药企们演绎出AAV基因治疗的别样风采。
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