OX40，又称CD134或TNFRSF4，最初被定义为T细胞活化标记物，后被发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员，主要在活化的效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞、NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。此外，在肿瘤微环境中，免疫激活也可导致OX40表达。

       OX40与其配体OX40L结合有助于提高免疫系统应答能力，一是通过增加效应T细胞和记忆T细胞的存活和扩增，增加细胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌，二是降低Tregs的免疫抑制活性，进一步放大T细胞活化效应。

       鉴于OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中发挥非常重要的作用，OX40和OX40L 成为国内外药企争相布局的热门靶点。

       OX40靶向药进展

       目前，全球药企针对OX40已开发出多款新药，详见下表。在研OX40靶向药包括抑制剂和激动剂，而且其药物类型多样，涉及单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白。适应症上，在研OX40靶向药主要被开发用于治疗肿瘤和自身免疫性疾病。研发进度上，在研OX40靶向药大多处于１期临床。

       具体品种上，Ivuxolimab和Rocatinlimab进展较快，已进入３期临床。其中Ivuxolimab是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。研究显示Ivuxolimab通常在临床相关剂量下具有良好的靶向免疫激活耐受性，具有初步的抗肿瘤活性，并可作为联合疗法使用。

       Rocatinlimab是一款潜在首 创抗OX40全人源单克隆抗体，采用协和麒麟专有的POTELLIGENT技术，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强其抗体依赖性细胞毒 性作用（ADCC）。2021年6月，安进从协和麒麟引进Rocatinlimab，获得该药在除日本外全球所有市场的开发、生产和商业化权益。

       目前，Rocatinlimab治疗中重度特应性皮炎的2期临床试验已达到主要终点--与安慰剂相比，16周后，接Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。

       具体数据为：600 mg每两周（Q2W）组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比，P<0.001）。此外，所有治疗组也在关键性次要终点获得改善，包括达到EASI评分比基线降低至少75%的患者比例等。而且，在16周之后，Rocatinlimab的疗效继续改善。

       BGB-A445、BAT6026等处于２期临床。其中BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂，其不阻断OX40-OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号 ，天然配体刺激达到OX40最 大程度激活，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药疗效。目前，BGB-A445联合替雷利珠单抗治疗实体瘤的临床试验已进入2期。

       BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，拟用于治疗晚期恶性实体瘤和特应性皮炎。目前，该药已完成肿瘤的1期临床试验爬坡，最高剂量组为10mpk，未观察到DLT。在自身免疫性疾病模型中，BAT6026的动物体内药效评价采用了人PBMC重建的NCG小鼠的GVHD模型。实验结果表明，高中低剂量BAT6026治疗的GVHD小鼠的存活率都是100%，且几乎无GVHD症状。

       IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体，最初由和黄医药发现，创响生物拥有其全球权利的独家选择权。因Fc区经过生物工程改造，IMG-007具有超长半衰期但没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒 性 (ADCC) 效应。在健康成人的单次给药剂量递增研究中，IMG-007显示的半衰期超过了传统IgG抗体的平均半衰期。而且，IMG-007在高达600 mg的剂量下耐受性良好，没有严重或重度不良事件，也没有发热或寒颤的报告。

       BMS-986178是一种全人源抗OX40的IgG1类单克隆抗体，临床前研究结果显示其与免疫检查点抑制剂联用，可提高抗肿瘤活性。1期临床试验证实：BMS-986178与纳武利尤单抗或伊匹木单抗联用的给药剂量-体内暴露水平成线性药代动力学，也能增加CD4+/CD8+效应细胞的增值。已公布的BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗实体瘤的临床研究数据显示：BMS-986178单药或与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗安全性可控，但疗效没有达到优于纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗的预期。

       Telazorlimab是一种抗OX40的人源化单克隆抗体。已公布的Telazorlimab治疗特应性皮炎的2a期结果显示：第71天，Telazorlimab治疗组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线改善≥50%的患者比例为76.9%（20/26），显著高于安慰剂组的37.5%（3/8）。

       安全性方面，Telazorlimab组（63.0%）和安慰剂组（63.0%）的治疗期不良事件（TEAEs）发生率相当。最常报告的TEAEs是头痛，但两组间无临床意义上的差异。

       MEDI-6469、INBRX-106等处于１期临床。其中INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。

       KN052是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/OX40双特异性抗体，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。临床前研究显示，KN052具有可接受的药代动力学与安全性，抗肿瘤活性明显强于两个单靶点对照抗体单用及联用。

       HLX51为复宏汉霖自主研发的抗OX40激动型人源化单克隆抗体，今年3月在国内获批临床，用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤。临床前研究结果显示，HLX51可显著抑制肿瘤生长，具有良好的耐受性和安全性。

       HFB-3010是一款针对OX40的第二代潜在best-in-class全人源IgG1类激动性抗体，具有优化的药理学特性。与第一代抗OX40抗体不同，HFB-3010的激动活性在内源性配体OX40L存在下进一步增强，其独特的结合表位使OX40受体下调作用最小化，并且在人源OX40敲入小鼠肿瘤模型中显示出比对照抗体更强的抗肿瘤活性。

       EMB-09是基于岸迈生物专有的FIT-Ig®（Fabs-In-Tandem）技术自主研发的双特异性抗体，可阻断PD-1和PD-L1的相互作用并通过PD-L1介导的交联反应有条件地激活OX40信号通路。其OX40结合位点的选择以及对Fc区域的优化，使EMB-09在同类产品中具备明显的差异化优势。同时，EMB-09在增强T细胞活化的同时可大幅减少非肿瘤环境下的非特异性免疫细胞的激活。该分子在临床前体外和体内模型都展示出比PD-L1或OX40单抗以及两个单抗联用更好的免疫细胞激活能力和抗肿瘤活性，显示出双抗分子独特的协同效应。

       MEDI0562是一款靶向OX40的人源化单克隆抗体。已公布的MEDI0562联合durvalumab（durva，PD-L1单抗）或tremelimumab（treme，CTLA-4单抗）治疗经治晚期实体肿瘤的临床试验结果显示：在晚期实体瘤患者中，MEDI0562联合durva或treme组间安全性相似，且MEDI0562+durva显示出临床活性。

       IBI101是信达生物制药研发的具有自主知识产权的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。

       STAR-0310是一种结合YTE半衰期延长技术的单克隆抗体OX40拮抗剂，具有良好的差异化安全性和耐受性。今年10月，Astria Therapeutics与Ichnos Sciences达成一项全球独家许可协议，获得靶向OX40研发产品组合，用于治疗特应性皮炎（AD），以及其他过敏反应和免疫疾病。

       总结

       整体来看，OX40是肿瘤和自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，但该领域目前还没有任何药物获批上市，不过辉瑞的Ivuxolimab和安进巨资引进的Rocatinlimab已进入３期临床。我国药企也积极布局OX40靶点，但大多处于１、２期临床，其中百济神州的BGB-A445、百奥泰的BAT6026和创响生物的IMG-007进展较快，已进入２期临床。期待在药企的不懈努力下，OX40靶点早日迎来首 款药物。