白细胞介素（IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，因最初由白细胞产生、在白细胞间发挥作用而得名。IL是先天性及适应性免疫细胞以及非免疫细胞与组织间的通讯手段，在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。此外，IL与多种癌症的发生和发展也密切相关。

       IL是目前发现种类最多，调控作用最为广泛的一类细胞因子，已发现成员至少有38个，分别命名为IL-1~IL-38。研究发现，IL是自身免疫性疾病、炎性疾病和肿瘤药物研发的重要靶点。其中IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36等是自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，IL-2、IL-7、IL-8、IL-15、IL-25、IL-30等是肿瘤药研发的潜力靶点。IL-10、IL-11、IL-12、IL-21等是自身免疫性疾病和肿瘤药物研发的潜力靶点。

       六款IL靶向药入围2022年全球药品销售额TOP200

       IL靶点在自身免疫性疾病领域的潜力已经显现，目前全球已批准多款IL靶向药，详见下表。

       从作用靶点来看，治疗自身免疫性疾病的IL靶点主要是IL-5、IL-6、IL-17、IL-23。适应症上，上述药物主要被批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎等。值得一提的是，上述药物中多款进入重磅行列，并入围2022年全球药品销售额TOP200。其中Dupixent表现最好，2022年销售额高达87.31亿美元。Skyrizi排名第二，2022年销售额达51.65亿美元。Consentyx排名第三，2022年销售额达47.88亿美元。Actemra/RoActemra排名第四，2022年销售额达28.34亿美元。Tremfya排名第五，2022年销售额达26.68亿美元。Taltz排名第六，2022年销售额达24.82亿美元。

       多款新药进入临床后期

       自身免疫性疾病药物市场规模庞大，据弗若斯特沙利文测算，2022年全球自免疾病药物市场规模总体预计达到1323亿美元。IL作为自身免疫性疾病药物开发的潜力靶点，目前全球还有多款新药处于临床后期，详见下表。

       这些处于临床后期的IL靶向药主要是单抗，作用靶点主要集中在IL-4R、IL-17A。与上述已获批的IL靶向药不同，处于临床后期的IL靶向药大多是国产创新药。

       具体品种和靶点上看，康诺亚的司普奇拜单抗是一款针对IL-4Rα的高亲和力、人源化抗体，今年11月其用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎的上市申请在国内被CDE纳入优先审评。

       优时比的olokizumab是针对IL-6的一款新型单抗，其治疗类风湿性关节炎的上市申请正在美国接受审查。

       智翔金泰的Xeligekimab和恒瑞医药的Vunakizumab均是IL-17A靶向重组人源化单抗，今年3月和4月这两款药物的上市申请先后获CDE受理。其中Xeligekimab是首 款申请上市的国产抗IL-17A单抗，其治疗中重度斑块型银屑病和放射学阳性中轴型脊柱关节炎的临床试验均处于3期阶段。Vunakizumab是一款起效很快的IL-17单抗，两周内平均PASI评分可下降50%，相较而言，司库奇尤单抗需要3-4周，Vunakizumab的半衰期更长。

       丽珠单抗与鑫康合联合开发的LZM012是国内首 个国产创新IL-17A/F双靶向药物。目前国内还没有IL-17A/F双靶向药物获批上市，已完成的3期临床试验（BE RADIANT）结果显示：LZM012对中重度斑块型银屑病疗效优于IL-17A靶向的司库奇尤单抗。

       此外，还有多款治疗自身免疫性疾病的在研IL靶向药处于1期临床、2期临床。整体来看，IL-4、IL-13、IL-17三个靶点竞争相对比较激烈，不过这三个靶点在研药物适应症侧重有所不同。IL-4、IL-13靶向药主要被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘，IL-17靶向药主要被开发用于治疗银屑病。

       总结

       TNF、JAK、BTK、CD20、IL等是自身免疫性疾病药物布局的热门靶点，且均有多款药物获批上市。目前，全球获批治疗自免疾病的IL靶向药主要为单抗，且靶点相对集中，主要在IL-6、IL-17、IL-23。鉴于多款重磅IL靶向药在自身免疫性疾病领域取得可喜战绩，越来越多的药企开始布局IL靶点。值得国民骄傲的是，多款国产创新IL靶向药进入临床后期。期待越来越多的IL靶向药被批准用于治疗自身免疫性疾病。

       参考资料：

       1.《靶点黑马IL-4，有望进军慢阻肺》.药研网.2023-03-24

       2.《研发 | 从礼来Lebrikizumab惨遭FDA拒批，浅谈IL-13靶向药进展》. CPHI制药在线.2023-10-09

       3.《自免明星靶点：IL-17》.同写意Biotech.2023-07-18

       作者简介：@忆，医院药师，关注国内外新药研发动态，期望在不断的输入和输出中提升自己，和医药自媒体共同成长。